索拉非尼作为HCC晚期治疗的一线药物，可以显著改善患者预后。作者发现，使用治疗HCC剂量十分之一的索拉非尼给药浓度可以显著改善小鼠模型和猴模型的NASH进展，且不良事件的发生率低于在HCC中使用的发生率。

　　1.低剂量索拉非尼阻断NASH及相关HCC的发生

　　作者使用高脂饮食及DEN同时诱导NASH和HCC小鼠模型，发现可以显著降低肿瘤的发生率和肝脏脂肪蓄积的严重程度。GEO的分析也显示索拉非尼对于肝脏脂质代谢有着显著的影响。此外，使用索拉非尼对于小鼠肾功能、体力、胃纳以及血压等均无不良影响。为进一步探究索拉非尼对NASH的直接作用，作者直接使用高脂饮食喂养小鼠，发现给予索拉非尼后对于NASH的发生有明显的改善作用，测序显示枢纽基因集中于炎症、脂质代谢和纤维化相关通路。

　　2.索拉非尼改善NASH与经典通路无关

　　索拉非尼治疗HCC的机制主要是抑制多种激酶的激活，但体外敲除索拉非尼经典靶点（BRAF或CRAF）对于脂质代谢无明显影响，使用药理作用类似的其他激酶抑制剂同样对脂质代谢无影响。因此，索拉非尼对于NASH的影响是通过未知通路实现的。

　　3.索拉非尼通过激活AMPK发挥作用

　　根据前面的测序数据，低剂量的索拉非尼对于AMPK-mTOR通路有显著的调控作用。WB显示，高脂小鼠肝脏中AMPK被显著抑制；敲除AMPK后，索拉非尼对于NASH的改善作用被完全消除；使用AMPK抑制剂也得到了类似的结果。

　　4.索拉非尼通过诱导线粒体解偶联激活AMPK

　　作者随后探究了AMPK的常见上游通路是否会受到影响，发现常见上游通路均不受到影响。但是索拉非尼的处理导致了更高的AMPK/ATP比，这提示可能与线粒体相关通路有关。相关机制探究发现显示线粒体质子泄露，即诱导线粒体解偶联。综上所述，索拉非尼通过诱导线粒体解偶联激活AMPK从而使肝脏能量消耗更高，从而起到改善NASH的作用。

　　5.在猴模型上的严重

　　为了验证低剂量索拉非尼在灵长类动物体内是否有改善NASH的作用，作者使用自发NASH猴模型进行验证，给予索拉非尼和高脂饮食处理。MRI、油红染色等均显示有较好的改善效果且AMPK活性增加，且没有明显的不良反应。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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