索拉菲尼是目前晚期肝细胞癌(HCC)的一线标准治疗，而阿霉素同样对晚期HCC有一定的疗效。前期一项I期临床研究初步探索了两者联合应用的可行性及耐受性。本研究旨在通过一项III期临床研究进一步明确该治疗方案的疗效及安全性。

　　这是一项多中心、前瞻性的III期临床研究，研究对象为病理学确诊的局部晚期或转移性初治HCC患者。患者需没有脑转移，PS评分0-2分(后修改为0-1分)且具有良好的器官功能。考虑到阿霉素的心脏毒性，所有患者的心脏功能应至少为NYHA分级II级或更佳，左室射血分数至少为45%。既往6个月曾经罹患急性心肌梗死的患者不能入组。允许患者既往接受针对肝脏的局部治疗，但除了治疗病灶外，患者还应当有其他可评估病灶且治疗应当至少在入组前4周结束。既往接受过肝移植的患者不能入组。

　　符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为索拉非尼单药组或索拉非尼联合阿霉素组，并基于疾病程度(局部晚期或转移性)、肝炎病毒感染状态(无肝炎病毒、HBV、HCV或其他肝炎病毒)进行分层。

　　阿霉素治疗剂量为60mg/m2，每21天一个治疗周期，索拉菲尼的口服剂量为400mg,每日两次。阿霉素和索拉非尼分别允许进行3次(45, 30和22.5mg/m2)和2次剂量调整(400mg,每日一次及400mg,隔日一次)，其中阿霉素的最大累计剂量为360 mg/m2，达到该剂量后予索拉非尼单药口服治疗。

　　研究期间每两周期进行一次疗效评估，出组后第一年每3个月进行一次疗效评估，随后每6个月进行一次疗效评估。研究的主要终点指标为OS,次要终点指标为安全性、ORR及PFS等。

　　从2010年2月至2015年5月，共有365人入组，联合治疗组和单药组分别入组180例和176例患者。阿霉素治疗的中位周期数为3个周期，两组索拉非尼的中位治疗剂量分别为433mg和495mg.

　　两组的临床病理特点均衡可比。联合治疗组有1例疗效评估为CR,ORR为10.0%，DCR为66.7%，索拉菲尼单药组没有患者评估为CR,ORR为5.4%，DCR为65.5%，差异均无统计学意义。

　　首次PFS的中期分析在2013年7月进行，此时研究共入组170例患者且有130例事件出现。联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为4.5个月(95% CI, 2.6-6.0个月)和3.5个月(95% CI, 2.6-5.0个月)，单侧P值为0.12，低于预先设置的单侧0.15的提前终止试验的无效性界值，因此研究继续进行。

　　2017年12月，经过中位36.1个月的随访后，联合治疗组和单药组的PFS分别为4.0个月(95% CI, 3.4-4.9个月)和3.7个月(95% CI, 2.9-4.5个月， HR=0.93, 95% CI, 0.75-1.16, P=0.64)。联合组和单药组中位至治疗失败时间分别为4.7个月(95% CI, 4.1-5.6个月)和4.2个月(95% CI, 3.4-5.4个月)。

　　联合治疗组和单药组的OS分别为9.3个月(95% CI, 7.3-10.8个月)和9.4个月(95% CI, 7.3-12.9个月， HR=1.05, 95% CI, 0.83-1.31, P=0.68)，差异同样无统计学意义。

　　就不良反应来说，联合治疗组3度及以上粒细胞缺乏(36.8%)和血小板缺乏(17.5%)发生率高于索拉非尼单药组的0.6%和2.4%，其他不良反应类型及发生率在两组之间类似。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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