克唑替尼的 I 期研究第一次证实了其疗效。143 名可评估 ALK 重排 NSCLC 患者，反应率 61%，中位 PFS 9.7 个月。III 期 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼对比铂类+培美曲塞一线治疗 ALK 阳性患者，二者 PFS 分别是 10.9 对比 7.0 个月（HR -0.45，p＜0.001），OS 无差别，可能是由于后期治疗交叉。这些结果导致克唑替尼获批用于 ALK 重排 NSCLC 的前线治疗。

　　靶向治疗的 3 个主要耐药机制为：靶点的基因改变，旁路激活和表型转化。ALK 突变或 ALK 扩增等靶点改变发生于 30% 克唑替尼耐药 ALK 阳性肿瘤。中枢神经系统（CNS）是克唑替尼治疗常见的进展部位，70% 患者都发生 CNS 进展。二代药物对于包括 CNS 病灶在内的克唑替尼难治 ALK 阳性 NSCLC 患者具有活性。

　　第一个评估二代 ALK 抑制剂前线治疗的 III 期研究为 J-ALEX 研究，结果表明 alectinib 比克唑替尼具有显著延长的 PFS（HR -0.34，p＜0.0001）。中位随访 12 月，中位 PFS 分别是未达到对比 10.2 个月。Alectinib 似乎比克唑替尼耐受性良好，严重不良事件（SAE）发生率分别是 14.6% 对比 26%，不良事件（AE）导致停药比例分别是 9% 对比 20%。

　　衡量二代 ALK 抑制剂作为前线治疗的成功与否的方法，就是二代 ALK 抑制剂一线治疗是否比克唑替尼序贯二代药物具有更大的临床获益。参考 J-ALEX 的结果，Alectinib 一线治疗的中位 OS 超过 20 个月，而克唑替尼一线治疗的 OS 是 11 个月，克唑替尼耐药后 alectinib 的 OS 是 9 个月。因此，alectinib 一线治疗似乎比克唑替尼序贯 alectinib 具有更大的临床获益。

　　但仅仅基于此研究就改变标准治疗似乎还证据不足，因为此研究仅在日本进行，而全球研究 ALEX 结果还未知。有专家担心一旦开始将这些药物作为前线治疗，后续治疗选择将受限。

　　近来，Solomon 等汇报 lorlatinib 在 26 名接受二线或更多 ALK 抑制剂治疗后的患者中 ORR 42%，中位 PFS 9.2 个月，似乎提示接受 alectinib 治疗进展后还可以使用其他 ALK 抑制剂。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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