一直以来，转移性结直肠癌预后较差，总生存率也较低(5-8%)。目前化疗是主要手段，而化疗失败的的转移性结直肠癌患者一般会选用瑞格菲尼或TAS102治疗，但接受瑞格菲尼治疗的患者只有约1%有客观缓解，中位PFS为1.9个月，中位OS为6.4个月，TAS102疗效与之相差不大。

　　免疫检查点抑制剂对于具有高微卫星不稳定性的转移性结肠癌患者表现出了较好的疗效，但这部分人群只占到约3-5%。而微卫星稳定性的的患者疗效欠佳，临床前研究提示MAPK信号可能影响这部分人群的免疫逃逸机制，并且使用MEK抑制剂阻断MAPK通路可增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。

　　考比替尼是一种MEK 抑制剂，可阻断MAP激酶通路，在细胞周期调控中起重要作用。临床前模型显示，MEK抑制剂与PD-L1抑制剂联用，可获得持久的抗肿瘤免疫作用。

　　阿特珠单抗是一种人源化IgG 1单克隆抗体，该药物可以通过与PD-L1结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，让免疫T细胞继续杀伤肿瘤细胞。作用机制上与比较熟悉的PD-1抑制剂相似。在一项1b期临床试验中，23例患者使用阿特珠单抗联合考比替尼治疗，17%的患者取得客观缓解。在一期试验的基础上，就开展了本文所介绍的IMblaze370研究（NCT02788279），这是一项多中心、开放标签的对比阿特珠单抗联合或不联合考比替尼与瑞格菲尼治疗经治转移性结直肠癌的三期试验。

　　该试验纳入的患者为接受至少两种全身化疗方案(含氟尿嘧啶、奥沙利铂和依立替康)后发生疾病进展或不耐受，且既往未接受过免疫治疗或考比替尼治疗。微卫星高度不稳定的患者及RAS野生型的患者允许纳入，但比例应分别低于5%和50%。

　　入组患者被随机分配(2：1：1)至阿特珠单抗联合考比替尼组(A组)、阿特朱单抗单药组(B组)或瑞格菲尼组(C组)接受治疗。

　　A组：阿特珠单抗，840mg,每两周 + 考比替尼，60mg,第1-21天每天一次，28 天为一周期；B组：阿特珠单抗，1200mg,每三周；C组：瑞格菲尼，160mg,第1-21天每天一次，28 天为一周期。允许对考比替尼及瑞格菲尼进行剂量调整，但不允许对阿特珠单抗进行剂量调整。治疗直至疾病进展或不可耐受的副作用。

　　一共入组363例患者，其中，联合治疗组（A组）183例、阿特珠单抗单药组（B组）90例、瑞格菲尼组（C组）90例。但有14例入组患者未接受相关治疗。349 例患者接受对应的治疗：A组179例、B组90例、C组80例。

　　主要终点为A组对比C组的OS及B组对比C组的OS,次要研究终点是研究人员评估的ORR、PFS及疗效持续时间。

　　这项研究主要终点OS没有达到，因为各治疗组之间的OS没有显著差异。中位总生存期分别为A组8.87个月、B组7.10、C组8.51个月。ITT人群（接受治疗人群）中，A组的6个月总生存率为64.7%、12个月总生存率为38.5%；B组分别为61.3%、27.2%；C组分别为63.5%、36.6%。

　　中位PFS三个组分别为A组1.91个月、B组1.94个月、2.0个月，三个组中比例相似的患者获得了客观的反应，没有任何一组有患者出现完全缓解，三组之间疗效持续时间也是相似的。

　　之后进行了探索性分析，比较联合治疗组与阿特珠单抗组的生存率，两组中位PFS和中位OS均相似，联合治疗组183例中死亡125例(68%)，疾病进展111例(61%)，而阿特珠单抗组死亡65例(72%)，进展61例(68%)。

　　在客观缓解率方面，A组有5例（3%）表现为缓解、B组有2例（2%）表现为客观缓解、C组有2例（2%）表现为客观缓解；三个组疾病控制率分别为26%、19%、34%。

　　按下列因素进行分层分析：微卫星稳定和高度不稳定患者A组分别有170例、3例，B组分别有83例、3例，C组分别有80例、0例；Ras突变型肿瘤患者在这三组之间得到了平衡。

　　亚组分析显示，各治疗组间的ras突变肿瘤患者取得了相似比例的客观的反应。3例联合治疗组高微卫星不稳定患者中有2例(67%)评估部分缓解（疗效持续时间分别为9.1/11.8个月），3例阿特珠单抗治疗组高微卫星不稳定患者中有1例(33%)评估部分缓解（疗效持续时间为5.8个月）；对PD-L1高表达患者进行亚组分析发现，在使用阿特珠单抗治疗的两个组（A组和B组）达到客观缓解的患者比例高于瑞格菲尼组。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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