免疫治疗相关副反应进展迅速并可能会危及生命，临床中需要密切关注类似情况的发生，并应给与早期诊断及对应治疗。

　　帕姆单抗（Pembrolizumab,PD-1单抗）已获批用于转移性恶性黑色素瘤（1）、非小细胞肺癌（3,4）及头颈部肿瘤（5），并有其他很多适应症正在等待获批。本文报道了一例帕姆单抗导致的累及筋膜的严重肌肉性疾病，最终导致了患者呼吸系统衰竭而死亡。

　　78岁恶性黑色素瘤骨转移老年男性患者，BRAF基因野生型，在接受了第二个疗程帕姆单抗治疗两周后，出现了亚急性延髓功能障碍。在第二疗程治疗之前，患者就出现了发音困难，双侧上睑下垂，颈部无力，吞咽困难，全身多处肌肉疼痛及四肢近端肌力轻微减弱。患者否认发热、皮疹、眩晕及感官障碍。在注射PD-1单抗期间，患者出现了不对称性上睑下垂，双侧轻微面瘫，轻度眼肌麻痹（假性核间性眼肌麻痹），松弛性构音障碍，颈部轻度肌力减弱，轻度双侧近端肌力减弱（上肢显著于下肢）。患者于住院期间行PET-CT检察显示所有骨转移病灶的大小及FDG（氟代脱氧葡萄糖）摄取都出现了显著地缩小与降低。实验室检查显示白细胞升高至1.6×109/L,肌酸激酶升高至1284单位/L,副肿瘤抗体检查结果显示，划痕抗体高滴度（1:61440），抗乙酰胆碱酯酶受体抗体、抗信号识别颗粒抗体、抗HMGCR（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）抗体及其他副肿瘤抗体结果均为阴性。全脊髓磁共振显示对称性脊髓旁肌肉组织增强。肌电图显示副神经及面部神经的附属肌肉振幅有缩小趋势，并无衰减及增强。四肢近端肌肉及眼轮匝肌肌肉组有震颤趋势。上述结果提示有进行性肌肉坏死发生，无神经肌肉连接紊乱。肱三头肌活检显示大多数肌束中可见坏死性纤维，并有大量单核细胞聚集。总体来说，患者肌酸激酶上升及其肌电图结果、实验室检查、肌肉活检结果均倾向免疫介导的肌肉坏死性改变，而不倾向神经肌肉传道障碍。

　　当肌肉活检完毕后，患者马上就接受了1mg/kg剂量的强的松治疗，患者在接受激素治疗的第二天症状即为缓解，在三日住院期间，病情稳定，安排患者出院转为门诊随诊。然而患者出院一周后，患者的肌肉病变再次出现并有加重，与此同时，患者出现了呼吸困难，尽管患者的呼吸困难在逐渐加重，但他的肌酸激酶水平却在正常范围内，提示划痕抗体的诊断意义更强，其不应仅仅只是释放在外周循环当中的肌肉细胞浆抗原的反应物。患者马上接受了血浆置换（既往有两项研究报道过血浆置换在免疫相关坏死性肌病治疗中的作用6,7），并且患者在接受了三次置换后，病情还在持续恶化。在住院的第三天，患者的呼吸状态突然加重，呼吸道出现大量粘液导致低氧性呼吸衰竭，不得不接受插管治疗。医生与患者家属商讨下一步是选择免疫抑制治疗或临终关怀时，患者及其家属考虑为恶性肿瘤终末期，状态持续恶化，选择了拔除气管插管，患者随即死亡。针对患者进行活检时发现，患者的死因为弥漫性肌肉炎症及淋巴细胞介导的心肌炎。肿瘤转移部位活检未见肿瘤残余。显示的区域显示为以细胞毒性T淋巴细胞为主的单个核细胞大量浸润为特征的显著治疗反应。

　　这个案例提示了免疫治疗期间伴随坏死性肌肉病的早期诊断与认知的重要性。毕竟这类免疫相关副反应进展迅速并且会直接导致患者死亡，本文作者推荐当患者仅有轻微的症状就需要进行密切观察，当早期抗体滴度的升高时，就建议患者接受免疫抑制相关治疗，包括应用几天冲击剂量的类固醇激素，静脉应用免疫球蛋白(IVIG)及血浆置换，尽管这样理论上很可能会影响PD-1单抗治疗肿瘤的疗效。对于上述治疗疗效不佳的患者，可以考虑应用蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米等来清除血浆中的细胞及抗体，也可以考虑应用钙调磷酸酶抑制剂来限制细胞毒性T淋巴细胞发挥其作用。随着免疫治疗在肿瘤领域中的逐渐广泛应用，免疫抑制治疗方法可能会显著降低这类罕见但却致命的免疫治疗相关副反应的发生几率及死亡率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.点击拓展阅读：帕姆单抗(PEMBROLIZUMAB)对晚期转移性食管腺癌或鳞癌患者的疗效怎样？

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