大部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者（non-small cell lung cancer,NSCLC）使用表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）可以取得比较好的治疗效果。

　　但使用一代或二代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼1~2年后通常会出现疾病进展，产生获得性耐药。其中，EGFR T790M突变以及MET扩增是最常见的耐药机制。2015年11月，第三代EGFR TKI奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)已被FDA批准用于EGFR基因选择性抑制EGFR敏感突变（19外显子缺失、L858R突变）和T790M耐药突变的非小细胞肺腺癌。

　　报道一例MET扩增导致奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)出现耐药后使用克唑替尼使NSCLC病情得到缓解的病例。病人是一位73岁IV期肺腺癌的女性患者，她在日常生活中从不吸烟，使用厄洛替尼治疗14个月，联合卡铂/培美曲塞2个周期，卡铂/吉西他滨2个周期，阿法替尼治疗10个月。

　　当出现T790M耐药导致耐药后进入奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)实验组，并且得到了9个月的缓解。在使用奥希替尼（AZD9291）病情再次发生进展时检测发现新增MET扩增的情况，同时T790M变异频率[1]从21%降低至3%。

　　当病情再次进展后，病人未使用化疗药物而选择再次使用了第一代EGFR-TKI厄洛替尼（特罗凯），病情缓解了2个月，随后再次进展，于是使用了克唑替尼，在14天内病情得到了明显改善（降低呼吸急促情况），下图为CT扫描后发现使用克唑替尼后右肺部肿块情况。

　　单独使用克唑替尼6周后，病人由于下肢水肿和不良反应只好控制克唑替尼的使用量，当下肢水肿情况稍稍缓解后，重新开始使用奥希替尼(AZD9291)联合克唑替尼治疗1周，但最终还是由于呼吸急促以及疲劳而去世了。

　　奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)是阿斯利康公司第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，为T790M耐药的患者提供了非常好的治疗选择。MET扩增也是EGFR-TKI产生耐药的主要原因，占到耐药原因的5%左右。上述病人治疗使用奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)治疗后，MET也出现了扩增的情况（拷贝数＞30份2），从而导致了耐药现象。当病人出现MET扩增后，肿瘤开始迅速生长，这表明MET扩增是一个强效的驱动基因。

　　例子中病人使用特罗凯出现病情进展时单独使用克唑替尼治疗，虽然通过X光片图像看到病人肿瘤情况得到了改善。但三代EGFR-TKI和MET抑制剂组合使用也许会带来更好的治疗效果，目前，这个假设还需要更多实验作为理论依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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