由于在拉帕替尼治疗期间受试者一直使用卡麦角林，一个重要的考虑是这两种药物之间的相互作用是否混淆（confounded）了我们将PRL水平作为终点评估的能力。患者与纳入时保持相同的剂量，并且符合方案试验集(per protocol)，虽然使用了卡麦角林治疗，所有患者都显示有持续的疾病进展。

　　因此，在我们的研究对象中继续使用卡麦角林似乎不太可能是一个显著的混淆因素。然而，仍然不清楚潜在的协同效应。受试者4在3个月的门诊前三天和4个月门诊前两周暂时停用卡麦角林，原因是保险覆盖中断。 3个月和4个月时PRL的轻微升高可能是由于高泌乳素反弹所致，5个月门诊时恢复卡麦角林后，PRL水平再次下降。

　　如果这是真的，这将表明在不服用卡麦角林的情况下维持TKI可以防止肿瘤反弹生长，并且在停止使用拉帕替尼后，增加的抑制作用也消失了。然而，在6个月的随访中，尽管同时使用了卡麦角林和拉帕替尼，PRL再次升高，也有可能对DA耐药患者停用卡麦角林对PRL分泌没有什么临床效果。

　　据我们所知，这两种信号通路之间相互作用的证据很少。我们鉴定了两篇关于这个主题的报道，尚不清楚其临床意义。

　　本研究的次要结果是EGFR/HER2表达与治疗反应之间的相关性。我们之前的体外和体内模型研究证实了靶向EGFR的吉非替尼（gefitinib ）和靶向EGFR/ HER2的拉帕替尼在泌乳素瘤中的作用。具体来说，我们发现EGF和调节蛋白配体（heregulin ligands ）可诱导大鼠泌乳素生长激素细胞瘤中的PRL,而使用TKIs治疗可抑制ErbB2/ErbB3异源二聚体和PRL分泌。

　　对无胸腺裸小鼠皮下植入大鼠生长激素分泌肿瘤(GH3)细胞，接受吉非替尼治疗的小鼠肿瘤大小缩小50%，而药物治疗的小鼠肿瘤大小减少了50%，而赋形剂处理（vehicle-treated）小鼠出现比基线肿瘤体积增大26倍，而吉非替尼处理（gefitinib-treated）的小鼠显示PRL水平降低到对照组的75%的。稳定转染组成型受体的GH3细胞系，在没有配体的情况下，PRL的诱导率为250倍（GH3 cell lines stably transfected with a constitutively active form of the receptor showed 250-fold PRL induction in the absence of ligand），而使用拉帕替尼处理导致PRL分泌抑制40%，降低了HER2的磷酸化及其下游信号。

　　为了概括内源性泌乳素瘤模型，在Fischer 大鼠体内植入雌激素微球（estrogen pellets ），并发展为伴有高泌乳素血症和HER2阳性表达的垂体肿瘤。与对照组相比，使用拉帕替尼治疗后，PRL水平和垂体肿瘤大小降低35%。类似地，EGFR和HER2转基因雌性小鼠出现垂体增大或垂体腺瘤，以及循环PRL水平增加，其比率是野生型小鼠的4-5倍。

　　拉帕替尼可使EGFR转基因小鼠的PRL降低60%，HER2转基因小鼠的PRL降低40%，并抑制了PRL表达以及ERK和Akt的磷酸化。在原代培养的人泌乳素瘤中，证实了ErbB受体的表达以及TKIs对PRL分泌和细胞增殖的抑制作用。与吉非替尼相比，拉帕替尼的剂量依赖性降低了PRL mRNA的表达和PRL蛋白的分泌，进一步强调了HER2/ErbB2在泌乳素瘤中的作用。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方二维码！

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