OAB-059报道了BCL2抑制剂维奈妥拉在华氏巨球蛋白血症（WM）中的疗效，使维奈妥拉应用范围再次开疆拓土。口服BCL2抑制剂维奈妥拉在WM的作用目前尚未明确。免疫表位和基因组学测序研究表明，BCL2在WM细胞中高度表达激活。研究者发起一项II期研究（NCT02677324），旨在评估既往接受治疗的WM患者中使用维奈妥拉单药治疗的安全性和有效性。

　　本研究取得了所有参与的研究机构IRB的批准，所有患者均签署了知情同意书。维奈妥拉采取门诊给药方式，首批6名患者第1-7天给药200mg/d,第8到14天400mg/d,最终800mg/d维持，最长维持2年；对于后续24名患者，第1-7天400mg/d,继而800mg/d,最长维持2年。每次剂量递增的最初24h期间密切检测患者有无肿瘤溶解综合征（TLS）相关表现。根据CTCAE v 4.03对毒性进行分级。根据IWWM-6标准评估反应。

　　该研究共纳入31例患者。中位随访时间为18个月。中位年龄66岁，17例患者（55%）为男性。既往治疗中位数为2（1～10），16例患者（52%）曾使用过BTK抑制剂（BTKi）。所有患者均检测到MYD88 L265P突变，17例存在CXCR4突变（55%）。血清IgM中位基线水平为3524mg/dl（642～7970mg/dl），骨髓受累比例中位数为40%（4～95%），血红蛋白中位水平为10.6g/dl（6.4～13.5g/dl）。所有患者均成功达到800mg目标治疗量。12个月后血清IgM中位数降至1071mg/dl（89～4770mg/dl），骨髓受累中位比例降至3%（0～50%），血红蛋白中位水平升至13.1g/dl（8.9～14.9g/dl）。最佳疗效方面，6例患者（19%）获得VGPR,19例（61%）为PR,2例（6%）为MR,3例（10%）为SD,1例（3%）无治疗反应，OR为87%，主要反应率为81%。难治患者主要反应率低于复发患者（p=0.005）。中位反应时间（TTR）为1.9个月（95%CI 1.1～1.3个月），既往接受过BTKi患者TTR更长（p＜0.001）。2年PFS率为76%（95%CI 52～89%）。难治患者2年PFS率偏低（p=0.003）。10例患者停止治疗，其中4例完成治疗方案，4例出现疾病进展，1例撤回同意，1例不遵守研究流程。5例患者出现4级中性粒细胞减少。3级不良事件包括中性粒细胞减少（n=15），贫血（n=4），腹泻（n=4）。1例出现实验室TLS.部分患者因不良事件下调维奈妥拉剂量，1例中性粒细胞减少，1例疲劳，1例腹泻，1例为患者自行减量。无IgM flare现象或临床TLS发生，无患者死亡。对于有症状的既往接受治疗的WM患者，维奈妥拉单药是一种安全有效的治疗手段。

　　WM是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤亚类，近年来随着新药的井喷式研发应用，其疗效获得显著提高，其中BTK抑制剂伊布替尼单药治疗WM取得90%以上的有效率，深度缓解率（VGPR或以上）13%-27%，代表WM近年来主要治疗进展。但BTK抑制剂目前尚无停药指针，有效患者需要持续服药至疾病进展或不能耐受，另外，BTK抑制剂对伴有CXCR4突变患者有效率降低。BCL2表达异常升高导致凋亡受抑是多数肿瘤发生发展的重要机制，包括少见的B细胞淋巴瘤亚类华氏巨球蛋白血症（WM）。BCL2抑制剂维奈妥拉是第一个成功开发的口服型BCL2凋亡通路抑制剂，在多种肿瘤中取得良好疗效，如急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。来自美国哈佛大学Dana-Farber癌症中心的Castilllo教授等开展的一项II期临床研究评估了维奈妥拉单药治疗治疗后WM的疗效，总治疗时间为2年。共31例患者纳入该项研究，17例（55%）伴有CXCR4突变，16例（52%）患者之前接受过BTK抑制剂治疗。ORR率达87%，VGPR率19%，PR率61%，2年PFS率76%，疗效与BTK抑制剂单药类似。安全性方面，其主要不良反应为中性粒细胞减少或缺乏，以及胃肠道不良反应，没有发生临床型肿瘤溶解综合征。总体而言，维奈妥拉治疗WM疗效与安全性均令人鼓舞，有望批准用于经治WM患者的治疗。鉴于一半以上入组患者为BTK抑制剂治疗后患者，维奈妥拉是BTK抑制剂无效或不能耐受患者的另一个重要治疗选择。维奈妥拉疗效是否受MYD88和CXCR4突变影响，维奈妥拉停药后是否会出现类似于伊布替尼停药后的疾病反弹等问题，值得期待其具体数据的公布。另外，无论是维奈妥拉还是BTK抑制剂单药，疾病缓解深度均不理想，极少患者能获得CR,VGPR率均不超过30%。维奈妥拉和伊布替尼两药联合已成功用于复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗，该两药联合是否能进一步提高WM疗效是一个值得探索的问题。

　　总之，维奈妥拉在WM中的成功应用，解决了BTK抑制剂耐药或不能耐受患者的后续治疗问题，将WM治疗推入了全口服治疗时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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