特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fbrosis, IPF)是一种罕见的、进行性纤维化性间质性肺疾病，预后不良，好发于60岁以上的老年男性，尼达尼布和吡非尼酮均是获批治疗IPF的抗纤维化药物。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过靶向抑制纤维化和血管生成的相关激酶(FGFR、PDGFR和VEGFR)、Src家族激酶(Src、Lck和Lyn)及CSF1R与FLT3，从而发挥抗纤维化、抗炎及调节血管重塑的作用，其有效性和安全性已被多项临床研究一致性证实，显示尼达尼布能显著减缓IPF患者的肺功能下降，延缓疾病进展，且安全性和耐受性均可接受，腹泻是最常见的不良事件(AE)，严重程度为轻度至中度，仅有4.4%的尼达尼布治疗患者由于腹泻永久中止治疗。然而，由于IPF患者常合并各种肺内和肺外合并症，其最常见的合并症是心血管疾病，因而通常需要伴随使用抗血栓药物。目前，基于尼达尼布的靶点，有观点对其用于上述部分人群的治疗表示担忧。这种担忧是否有必要呢？

　　由于不同TKI存在异质性和低生物利用度，IPF患者使用尼达尼布并不会增加出血风险，在肿瘤治疗领域，具有相似抗血管生成特性和靶点特征重叠的TKI类药物，被认为与心血管疾病和并发症风险增加相关。然而，不同的TKI其特征存在实质性的差异，且类别效应的一致性模式并不适用于特定类别所有化合物、理论上，尼达尼布对VEGF的抑制可能通过抑制抗血小板活性和白细胞粘附，增加出血和血栓形成风险；抑制PDGF-α和PDGF-β可能影响血小板生成，导致血小板减少。但实际上，尼达尼布在治疗IPF标准剂量(150 mg bid)水平的生物利用度极低(仅约5%)，表明尽管有潜在风险，但发生可能性是极低的。　　多项临床研究和真实世界研究也佐证了这一点。在INPULSIS试验中，尼达尼布治疗组(n = 66, 10.3%)患者发生出血AE的频率轻微高于安慰剂组(n = 33, 7.8%)。尼达尼布与安慰剂组最常报告的出血事件是非严重性鼻出血和挫伤。出血相关严重AE的频率也较低且两个治疗组之间的发生率相似(尼达尼布：1.3%，安慰剂：1.4%)。上市后监测中收集到的IPF临床试验以外的出血事件数据尤其令人放心，因为在此人群中，出血事件的总体发生率低于INPULSIS试验的一半以上 (4.8% vs. 10.3%)。6758例尼达尼布治疗患者发生出血AE的比例低于5%，严重出血AE低于1%；324例出血病例中有7%报告同时使用抗凝药物。在尼达尼布LUME-Lung非小细胞癌研究中，治疗组间发生出血AE的患者比例无明显差异，两个治疗组的致死性出血事件发生率都较低(<1.5%)，此项研究中认为尼达尼布治疗组的这些事件都与药物无关，除此之外，在近期德国真实世界研究中，共有64例患者接受尼达尼布治疗，7%的患者需要伴随使用抗血栓药，平均随访期是11个月。在研究期间，仅报告了1例出血事件，见于一名接受阿司匹林与抗凝剂联合治疗的患者。

　　近期公布的欧洲多国IPF登记研究(EMPIRE)真实世界研究数据分析，评估了IPF患者中抗凝剂使用情况及出血风险。该分析将在EMPIRE数据库登记的2794例IPF患者分为四组：A组(1828例：无抗凝或抗血小板治疗)、B组(227例：抗凝治疗)、C组(659例：抗血小板治疗)和D组(80例：抗凝和抗血小板治疗)。共有673人(24.1%)接受了尼达尼布， 933人(33.4%)接受了吡非尼酮治疗。分析探讨出血事件与抗纤维化治疗的关系。

　　分析结果表明总体出血事件的发生率很低，A、C、D组共8例患者出现出血(8/2794例[0.29%]；尼达尼布=0.25%；吡非尼酮=0.04%)。其中，观察到的大多数出血事件为轻中度(7/8)。共有147例患者在开始抗纤维化治疗后接受了抗凝和/或抗血小板治疗(平均9.6个月；第5/95百分位0.5-49.0个月)，在这些患者中均未观察到出血事件。

　　在该分析中，约三分之一的患者接受了抗凝和/或抗血小板治疗(966/2974 [32.5%])，使用尼达尼布治疗的患者出血事件的相对发生率较低(7/673[1.0%])。整个真实世界环境中，使用抗纤维化治疗的患者的出血风险很低，总体AE的发生率可接受。基于来自EMPIRE的真实数据，出血事件和抗纤维化治疗之间的直接因果联系尚不能得到证实。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：尼达尼布/维加特(NINTEDANIB)治疗肺纤维化的临床试验结果如何？

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