拉罗替尼是Loxo Oncology和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服NTRK抑制剂。它是一款针对特定基因突变,而不针对特定癌症种类的抗癌新药,因此该药物疗效的临床试验也采用了“篮子试验”(basket trial)的设计,即不按照患癌组织来募集患者,而是按照肿瘤的分子特征来募集患者。
在此次FDA批准之前,还没有治疗经常表达这种突变的癌症,如乳腺类似物分泌癌、细胞性或混合性先天性中胚层肾瘤和婴儿纤维肉瘤。对拉罗替尼疗效的研究包括三个临床试验,其中包括55名患有实体瘤的儿童和成年患者,这些实体瘤具有确定的NTRK基因融合而没有抗性突变,并且是转移的,或者手术切除后有严重的复发可能。在此之前,这些患者并没有找到令人满意的替代疗法。 临床实验显示拉罗替尼对不同类型实体瘤的总有效率为75%, 这些反应是持久的,73%的反应持续至少6个月,39%的反应持续一年或更长的时间。对拉罗替尼有反应的NTRK融合的肿瘤类型包括软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌和肺癌。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白 TRKA、TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变,包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变,已经被发现是许多肿瘤的致病原因,特别是NTRK基因的融合,为目前最明确的致癌原因。
作为第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药,拉罗替尼已被证明在不限年龄和肿瘤类型的NTRK融合癌症患者中,具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性,包括肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠间质瘤、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌和婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等在内的许多癌种中都表现出了显著临床效益。
研究表明,NTRK基因可以异常地与其他基因融合,从而产生支持肿瘤生长的生长信号。NTRK融合是罕见的,总体来说,只有1% ~2% 的癌症有这个突变,但发生在身体的许多部位,且成人和儿童患者差别较大。成年实体瘤患者中MASC发生突变频率最高,超过90%;其次为分泌性乳腺癌,NTRK融合发生的频率在5-25%; 儿童NTRK融合高发于婴儿型纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚叶肾瘤、乳头状甲状腺癌和高级别胶质瘤,尤其前三种恶性肿瘤,发生频率超过90%。
虽然这些肿瘤来源不同,从表面上看千差万别,但从分子生物学角度来看,其实它们很类似,因为都有一个共同特点:携带NTRK融合基因突变。理论来讲这个新药不需要考虑癌症的发生区域,这就意味着不管什么癌种(组织/细胞/部位),只要有NTRK基因融合,就都会对TRK靶向药物产生积极响应。
肿瘤治疗领域又增具有里程碑式的药物时,如何才能让癌症患者准确得知自己能否用药也变得尤为关键。由于该药是第一款TRK抑制药物,针对携带NTRK融合基因突变的患者,理论上来说均有好的疗效,宝藤医学检验所肿瘤检测产品超过300项,覆盖所有实体瘤患者的靶向、化疗、免疫和内分泌治疗药物检测,目前针对肿瘤综合用药的菲知安、如知安、常知安等NGS产品以及包含551基因的泛癌种大panel都已包含多种融合基因的检测,可以准确帮助患者精准检出NTRK基因融合,相信随着 拉罗替尼的获批,越来越多这一类型的患者将成为最新治疗方案的获益者!如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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