尼拉帕利是一种口服的高生物利用率和高选择性的PARP抑制剂，在非gBRCA突变的患者中，尼拉帕利较奥拉帕利仍有更显着的PFS延长获益。先前的发表过的研究已经证实了高细胞膜通透性和高组织分布是尼拉帕利有别于其他PARPi的独特生物学特性，今天给大家分享的是一项发表在oncotarget中的研究，介绍了PARPi药代动力学特性与BRCAwt肿瘤临床前抗肿瘤作用的潜在相关性。

　　在小鼠皮下植入BRCAwt卵巢肿瘤片段，使用尼拉帕利或奥拉帕尼的最大耐受剂量，持续口服两天，结果提示，标准剂量下尼拉帕利在血浆，肿瘤组织和脑组织中的暴露量分别是奥拉帕利的3倍，16倍和34倍，在模型中，尼拉帕利的脑组织暴露量是血浆暴露量的30%，而奥拉帕利仅有3% 。总的来说，这些研究结果证明了尼拉帕利独特的药理学特性，包括了高组织聚集和能够穿透血脑屏障。

　　因为在先前的细胞研究中已经证实了BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂更敏感，需要的PARP抑制剂的暴露量也会低于其他相对不敏感的肿瘤细胞。因此，作者假设在野生型BRCA肿瘤细胞中，会出现不同的抗肿瘤效应，它们可能需要更高的组织暴露量来导致肿瘤细胞死亡。为了验证这项假说，作者在BRCAwt的肿瘤模型中比较了尼拉帕利与奥拉帕利的抗肿瘤作用。在BRCAwt卵巢癌 PDX模型中尼拉帕利显着抑制肿瘤生长达到58%，相对的，奥拉帕利的肿瘤抑制效果并不明显。接着，在BRCAwt 卵巢癌CDX模型中，尼拉帕利治疗能显着抑制肿瘤生长，TGI = 56.4%,而奥拉帕利TGI = 15.6%。

　　这些研究表明尼拉帕利不论BRCA基因的状态都能表现出抗肿瘤活性。它的强抗肿瘤作用可能与它相对于血浆更易在组织中聚集的特性有关，特别是在野生型BRCA肿瘤中这一点更至关重要。

　　在BRCA突变的PDX模型中，测试了使用奥拉帕利后接着使用尼拉帕利的情况。分别以尼拉帕利或奥拉帕利治疗44天，尼拉帕利组使肿瘤达到完全缓解，而奥拉帕利组部分缓解。到治疗第45天，奥拉帕利组随机再分为两个亚组，一组改用尼拉帕利，一组继续使用奥拉帕利，治疗至77天，改用尼拉帕利的亚组与继续使用奥拉帕利的亚组相比肿瘤明显缓解(P=0.05)。这项结果显示再由奥拉帕利改用尼拉帕利后，肿瘤的应答程度明显改善，可能是与尼拉帕利的高组织聚集性有关，也可能是尼拉帕利存在其他的抗肿瘤机制，或者是两者兼有之。

　　为了更进一步的研究尼拉帕利在脑内稳定暴露是否可以代表其在脑内具有高抗肿瘤活性，我们使用了颅内肿瘤模型BALB/c裸鼠颅内接种BRCA2突变的 Capan-1-luc肿瘤细胞，比较45mg/kg/d尼拉帕利和 75 mg/kg/d奥拉帕利治疗的抗肿瘤作用，治疗35天后，尼拉帕利的肿瘤抑制率TGI达到了62%， 而奥拉帕利的TGI是-19%。在小鼠皮下接种Capan-1肿瘤细胞模型中比较两者的抗肿瘤活性，治疗44天后，尼拉帕利的TGI达到了53%，而奥拉帕利只有27% 。

　　在NOVA研究中，gBRCA突变患者的中位FPS延长了15.5个月，非gBRCA突变的患者也延长了5.4个月。在奥拉帕利的II期临床study19的研究中，奥拉帕利对相似人群即野生型BRCA患者的中位PFS的延长只有1.9个月，这两种PARPi的作用机制，有可能解释其对野生型BRCA的卵巢癌患者的不同临床疗效，但仍还有待探索。以上这几项在肿瘤异种移植模型中进行的关于尼拉帕利与奥拉帕利的比较表明，在肿瘤组织和其他组织中均有更高的暴露量，积聚的浓度也较其血浆浓度更高，在野生型BRCA肿瘤中，尼拉帕利的抑制肿瘤能力也显着优于奥拉帕利。尼拉帕利在脑肿瘤的体外模型中的脑内暴露量是持久和稳定的。虽然卵巢癌患者的脑转移相对罕见，但仍值得我们探索尼拉帕利在脑原发肿瘤和脑转移高危人群中的适应症。我们也期待更多的临床前和临床研究致力于了解PARP抑制剂对多种癌症患者的潜在益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：患者使用尼拉帕尼/尼拉帕利(NIRAPARIB)需要知道这几点

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