2016年WHO分类标准将髓母细胞瘤分为三个亚型，即WNT型、SHH型和非WNT/SHH型（G3和G4型）。前两型的分子生物学机制较为明确。SHH型髓母细胞瘤（MBSHH）好发于3岁以下的婴幼儿和16岁以上的青少年人群，此型髓母细胞瘤存在与Sonic Hedgehog（SHH）信号通路相关的体细胞突变（或种系突变），如PTCH1和SUFU的失活突变，SMO的活化突变，GLI1/GLI2扩增和MYCN扩增。

　　SHH信号传导通路的简要机制如下：SHH与跨膜蛋白PTCH1结合，从而激活SMO.而SMO是SHH信号传导通路中关键的信号分子，其作用是解除下游SUFU对GLI的抑制，从而使后者进入细胞核，调控下游基因的表达（GLI1、GLI2、PTCH1、MYCN）。2015年发表的一项临床研究——PBTC-025B& PBTC-032探索SMO选择性抑制剂维莫德吉对儿童和成人复发SHH型髓母细胞瘤的疗效。

　　本研究中维莫德吉对成人MBSHH患者存在治疗效果，在儿童患者中也观察到稳定的PR或疾病的短暂缓解。整体来看，维莫德吉可使患者的PFS延长。另外，SHH通路中不同基因的突变可预测维莫德吉的治疗效果，如存在SMO上游基因PTCH1突变的肿瘤对该药敏感，而下游基因如SUFU、GLI2突变的肿瘤对该药不敏感。

　　p53广泛强阳性往往代表TP53的DNA结合域突变，而存在此突变的肿瘤对SMO抑制剂不敏感。这可能与p53突变导致染色质萎缩，放大癌基因的作用有关。该现象的具体原因尚不明确，但值得注意的是6例p53广泛强阳性的肿瘤中有4例存在GLI2和MYCN2的扩增。TP53突变如何影响SMO抑制剂的作用尚需进一步研究。

　　研究者建议对所有MBSHH行完整的遗传学检测，以筛选可能受益于维莫德吉的患者。特别是存在SMO下游基因突变的MBSHH肿瘤可能对该药不敏感。另外本研究中大多数患者的客观反应时间较短，可能与耐药机制有关。部分MBSHH肿瘤存在PI3K通路的激活，提示双靶点抑制可能对此类肿瘤更有效。

　　本研究提示维莫德吉对复发的MBSHH患者存在疗效，且具有较好的耐受性和安全性。分子遗传学检测在预测此类药物的疗效中发挥重要作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维莫德吉(VISMODEGIB)用于晚期基底细胞癌的安全性怎么样？

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