在ALK阳性NSCLC中，ALK基因与另一个基因，棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)融合，产生独特的ALK蛋白，该蛋白可促进不受控制的异常细胞生长。

　　我们在非小细胞肺癌患者中约有4-5%会看到这种情况，所以这只是其中的一小部分，但是那里有很多非小细胞肺癌患者，甚至4-5%的绝对患者仍然很大。这不仅在美国，而且在全世界。

　　第一：当我们将所有二代ALK 抑制剂的研究数据放在一起，我们很容易得出结论，目前劳拉替尼在一线对比crizotinib获得了最低的HR.HR对于临床医生和患者来说都是一个抽象的术语，而中位无进展生存期(PFS)提供了一个具体的参考标志。根据Crizotinib在CROWN中的表现，back of envelop 计算能够映射出劳拉替尼可能的BIRC中位PFS为33.2.（95%CI:22.7-48.9），如果用研究者评估的HR0.21，则这个数字将更加可观。

　　并且，在CROWN的所有亚组中，劳拉替尼相较于对照方案crizotinib都有显著获益，包括基线不伴有有脑转移的人群，其HR 也是所有已知RCT中最低的，劳拉替尼 PFS HR 0.32(95% CI: 0.20–0.49)ASCEND-4 (HR = 0.48, 95% CI: 0.33–0.69), ALEX (HR = 0.51, 95% CI: 0.33–0.80), ALTA-1L (HR = 0.65, 95% CI: 0.44–0.97), and eXalt3 (HR = 0.40, 95% CI: 0.23–0.70)。对于入组的少量接受过1线化疗的人群，劳拉替尼的HR依然具有数值上的优势。（最低）。

　　第二 ：ALK+NSCLC的患者通常为生存预期更长的年轻患者，对治疗的选择应将对脑转移的控制和预防放在首要的治疗目的。Lorlatinib是一种大环ALK TKI,专为达到高水平的中枢神经系统(CNS)渗透而设计。

　　鉴于这种设计，在现有的研究数据中，针对基线伴有脑转移的人群，劳拉替尼的获益程度最大（HR 最低）：劳拉替尼 HR 0.20 （95%CI:0.10-0.43），ASCEND-4 (HR = 0.70, 95% CI: 0.44–1.12), ALEX (HR = 0.40, 95% CI: 0.25–0.64), and ALTA-1L (HR = 0.25 95% CI: 0.14–0.46). 。并且重要的是，在CROWN中，颅内进展时间发生的HR,cause-specific HR (csHR),loratinib 达到 0.07，(95% CI:0.03–0.17) ，而Alectinib在ALEX中，csHR为  0.23 (95% CI:0.12–0.48) 。

　　第三 ：对于不同的EML4-ALK 融合变异体（variance）， loratinib 都具有较强的抑制作用。

　　第四：不同的毒性谱也将影响临床医生对不同的ALK 抑制剂进行选择。色瑞替尼主要AE为空腹时引起恶心呕吐， alectinib主要为肝酶升高，brigatinib有速发的肺毒性，ensaritinib有皮疹，而loratinib的主要AE表现为高脂血症，神经认知功能障碍。这些AE时间引起了不同程度的治疗中断。关于劳拉替尼引起的认知和情绪改变在很多报道中引起广泛关注。重要的是，此类AE 将在一项loratinib 2期临床研究的所有6个扩大队列中进行前瞻性和系统的评估，每三周或6周进行 cogstate battery tests ， the Beck depression inventory-II, 和Columbia suicide severity rating scale 评估 （NCT01970865）。这些小心谨慎的评估将为监测劳拉替尼引起的神经认知障碍提供颗粒度更高的具体数据。

　　第五 ：相对于crizotinib CROWN中loratinib已经证实可以提高患者的生活质量。

　　第六 ：诚然，现存的对于将劳拉替尼应用于一线的抵触，一部分是源于缺乏其在临床应用后获得性耐药机制的了解。已经有研究提示，随着治疗线数的增加，对于接受过多次不同的ALK抑制剂治疗的ALK+NSCLC, 劳拉替尼的效力也在衰减。目前已知的劳拉替尼 AR 依然主要表现为on target AR,ALK 耐药突变。

　　基于上述6点原因，我们强调劳拉替尼应该成为一线治疗新的标准方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)作用效果有哪几个方面

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