近几年来，mTOR的抑制剂被发现具有抗癌的疗效，其中之一即是依维莫司,而要了解依维莫司的特性与抗癌效果，必须先了解mTOR这个蛋白质。mTOR是mammalian target of rapamycin的简称，硬要用中文翻译可译做「rapamycin在哺乳类动物细胞的标靶」，看到这个名词相信各位读者和我一样头就大了，所以我们还是把它用mTOR表示就好。先谈什么是rapamycin(另名sirolimus)，它是公元1975年在智利属地复活节岛(Rapa Nui)的土壤中的微生物中所找到的一个抗生素药物成分。但在1991年后，rapamycin的作用标靶TOR才在酵母菌中及哺乳类动物细胞中找到。mTOR可分为mTORC1和mTORC2，其中mTORC1负责癌细胞多种与生长、繁殖有关的基因调控，故目前运用于癌症治疗的mTOR抑制剂也是主要作用在mTORC1.

　　在癌细胞中，有一个讯息传递路径称为PI3K-Akt路径，这个路径的下游有一个重要的蛋白质就是mTOR.这个路径会接受到生长、繁殖、营养、能量、或氧气缺乏的讯息，进一步就会活化mTOR,而造成癌细胞的生长、繁殖。从基础的癌细胞研究已经证实，用mTOR的抑制剂，可使癌细胞更易于被化学治疗及放射治疗杀死，也可克服化学治疗或荷尔蒙治疗的抗性。目前mTOR抑制剂被广泛地运用在各种癌症研究上，包括恶性淋巴瘤、神经内分泌瘤、肾细胞癌、胃癌、肺癌、肝癌及乳癌等。常见的药物包括依维莫司(Afinitor依维莫司)、temsirolimus(Torisel,特癌适)二者，以及rapamycin及ridaforolimus等，其中已被美国食品药物管理局及台湾卫生署核可的是依维莫司及特癌适，本文就以依维莫司为例做介绍。

　　依维莫司是口服的mTOR抑制剂，可以空腹服用或是和餐食一起吃，一般用于癌症的建议剂量是每天10毫克(mg)。依维莫司在血液中的半衰期是26个小时，主要是由肝和肠道的CYP3A4、3A5及2C8代谢，所以还是要避免和CYP3A4的抑制剂或引发剂并用，以避免药物交互作用。CYP3A4是许多口服标靶治疗药物的主要代谢酶，因此若同时服用CYP3A4的抑制剂，会造成如依维莫司药物在血中的浓度上升，这种状况不见得增加疗效，但却容易增加副作用，这些CYP3A4的抑制剂例如：aprepitant,clarithromycin,diltiazem,erythromycin,fluconazole,itraconazole,ketoconazole,verapamil,voriconazole等，而在食物中有名的即是葡萄柚。另一方面，CYP3A4的引发剂则会下降病患在服用如依维莫司这类药物的血中浓度，所以也不适合和依维莫司并用，这类引发剂则包括： carbamazepine, dexamethasone, Phenobarbital, phenytoin, rifampin等。若一定要并服这些CYP3A4的抑制剂或引发剂，则须和医师及药师好好讨论。

　　再来，谈到依维莫司对癌症的临床疗效。肾细胞癌中最常见的亮细胞型(clear cell)，其致病原因在于癌细胞中所谓的VHL基因功能丧失，而且HIF这个蛋白质过度表现，使mTOR影响HIF的表现，因此使用依维莫司这类的mTOR抑制剂会造成HIF下降，进一步造成癌细胞的生长抑制及死亡。在肾细胞癌病患曾服用sunitinib及sorafenib等酪胺酸激酶抑制剂仍病情恶化的情况下，服用依维莫司可延长病患疾病无恶化的时间，进而影响存活。

　　在乳癌方面，mTOR抑制剂如依维莫司有两个应用方向，一是针对荷尔蒙治疗无效的部分，另一则是trastuzumab无效的部分。停经后妇女若是罹患转移性乳癌，若她的癌细胞是属于荷尔蒙接受体阳性，则可使用芳香环酶抑制剂如复乳纳(Femara)、安美达(Arimidex)等作为治疗方式。但若无效，则面临换药或改为化学治疗的状况。2011年底在新英格兰医学期刊发表的研究发现，当用过复乳纳或安美达治疗的病患面临药物无效时，可改用诺曼癌素Aromasin合并依维莫司，疾病无恶化存活期由3.2个月进步一倍以上，达7.4个月，临床获益(指疾病进步或稳定)的比率由25.5%进步到50.5%。而另一个较小规模的研究发现，并用泰莫西芬(tamoxifen)也有相似的结果。另一方面，若罹患转移性乳癌的病患属于HER2阳性者，若使用贺癌平(trastuzumab)已经无效的病患，若使用依维莫司合并贺癌平加太平洋紫杉醇(paclitaxel)，初步的报告发现反应率可达44%，而临床获益比更可达74%。这些研究成果都为转移性乳癌的治疗带来更多的希望。另外依维莫司在各种恶性淋巴瘤、恶性肉瘤、恶性神经内分泌瘤等方面，都有一些初步进展，值得期待。

　　在副作用上，依维莫司比较要注意的副作用包括口腔炎(口腔溃疡或黏膜炎)、皮肤疹、B型肝炎病毒再活化导致肝功能异常，及非感染性肺炎的问题。因此若有这方面的不适或出现呼吸道症状如咳嗽、呼吸困难等时，就应尽早告诉医师，随时停止用药或减少剂量，同时使用一些症状控制的药物，就可使病患尽可能减少副作用的伤害，而因为依维莫司的使用而获益。

　　依维莫司口服吸收之后，在体内会经肝脏酵素代谢，大部分由粪便排除，少部分经由肾脏排除。含有高量脂肪的食物可能会影响其吸收，一般建议服用依维莫司时，不论空服或随餐，尽量维持同样的服用习惯，如果一开始是空腹服用，就维持每次服用皆是空腹。另外因依维莫司经由肝酵素代谢，所以可能与一些经由相同酵素代谢的药物有交互作用，所以如果并用其他药物，请事先谘询您的医师或药师。在食物方面，如葡萄柚这类可能影响肝脏酵素活性的食品，会导致依维莫司在体内的浓度变高，在服药期间应避免食用。副作用的方面，比较常见的副作用包括口腔溃疡、容易感染、疲倦、皮疹、腹泻、食欲降低等，严重的副作用可能会有肺脏或呼吸异常。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)治疗乳腺癌的临床试验数据

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