2007年，首次在NSCLC发现ALK与EML4基因融合，其他ALK融合变异体陆续发现。ALK阳性NSCLC约占2%~6%，在年轻、不吸烟肺腺癌中发生率更高。基础和临床研究迅速展开，研发出一系列ALK抑制剂。2011 年FDA批准第一个ALK抑制剂克唑替尼及伴随诊断FISH,FISH也成为ALK检测金标准。

　　克唑替尼的有效率约60%，PFS时间8~11个月，但耐药不可避免，且存在原发耐药问题。因克唑替尼透过血脑屏障能力有限，中枢神经系统（CNS）是最常见的复发部位。回顾PROFILE 1005和1007研究，克唑替尼颅内有效率较全身ORR明显下降（18%对比53%）。克唑替尼耐药机制主要包括ALK耐药突变和旁路激活，最常见的L1196M突变导致酪氨酸激酶结构域改变，但仍依赖ALK通路；旁路激活如HSP90、EGFR或PI3K/AKT/m-TOR等下游信号改变。新一代药物抑制ALK活性更强，FDA先后批准色瑞替尼、艾乐替尼，X-396、lorlatinib和brigatinib正在临床研究。

　　色瑞替尼为高选择、高效、口服二代ALK抑制剂，根据1期研究出色的安全性和有效性数据，2014年4月FDA批准用于治疗克唑替尼耐药或不耐受ALK阳性转移性NSCLC.

　　据鼠10%严重毒性发生率确认人体起始剂量50mg.在剂量爬坡研究中，起始剂量为50mg,21天为一个周期。推荐2期研究剂量为750mg.超过750mg胃肠道毒性如低级别的恶心和呕吐、腹泻增加。多周期治疗后可出现发生率较低胃肠道毒性和转氨酶升高。

　　750mg剂量下，色瑞替尼6小时后达到最大药物浓度（Cmax），血浆终末半衰期约为40小时。平均Cmax800 ± 205 ng/mL.50mg~750mg区间内随剂量增加AUC和Cmax增加。重复给予750 mg,15天后达到稳定浓度。色瑞替尼重复给药后浓度会明显增加，终末半衰期41小时。

　　空腹色瑞替尼产生有效抗肿瘤剂量400mg~750mg.进食可增加色瑞替尼浓度，使用500mg色瑞替尼，与空腹比较，低脂肪和高脂肪进食，Cmax增加43%和41%，AUC增加73%和 58%。进食少量快餐后，使用750mg色瑞替尼，较空腹Cmax和 AUC分别增加45% 和54%。因此FDA建议色瑞替尼口服2小时前后不要进食，避免增加药物浓度，而克唑替尼与进食无关。目前色瑞替尼与进食时间关系研究（NCT02299 505）正在进行。

　　色瑞替尼血浆蛋白结合率97%，为细胞色素P450亚型(CYP) 3A底物，通过CYP3A酶代谢清除，＞90%经胃肠道排除。强CYP3A4抑制剂酮康唑，增加色瑞替尼AUC 和Cmax分别为20.9倍和22%，强CYP3A诱导剂利福平，降低色瑞替尼AUC 和Cmax分别为70%和44%。因此避免色瑞替尼与强CYP3A诱导剂或抑制剂同时使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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