曲美替尼是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆抑制剂，能够抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。MEK蛋白是胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，可促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路持续激活（包括MEK1和MEK2）。

　　临床试验证实，与标准化疗相比较，曲美替尼可提高患者的应答率和无进展生存期。就在FDA批准达拉非尼用于治疗黑色素瘤的同一天，FDA还批准了GSK的曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。曲美替尼不适用于既往接受BRAF抑制剂治疗的患者。

　　KRAS通路的潜在治疗靶点一直都在研究中。例如，在黑色素瘤中，针对BRAF突变(KRAS通路中的一个下游靶点)的治疗，能引起患者的积极应答。研究人员认为，在KRAS通路下游发现的MEK激酶，有望成为肺癌治疗的一个潜在靶点。

　　通过一系列的药物筛选和实验室研究，研究团队发现，相比MEK抑制剂单药治疗，MEK抑制剂曲美替尼联合细胞因子TNFα（20世纪70年代发现的一种肿瘤坏死因子）和IFNγ治疗，能杀死更多的肺癌细胞。不过，将TNFα用于癌症治疗的热情，很快就被它所诱导的炎症反应给浇灭了。而且事实证明，大多癌细胞能抵抗住TNFα的攻击。

　　曲美替尼是MEK1和MEK2的唯一抑制剂，它可增加细胞表面与TNFα结合的受体数量，从而引起更有效的进攻和持续的细胞死亡信号。IFNγ是已知的一种抗肿瘤免疫的关键细胞因子，可进一步增强曲美替尼和TNFα的抗癌活性。重要的是，曲美替尼也大大增加了TNFα和IFNγ目标基因的表达，从而增强抗肿瘤免疫能力。

　　在以往，单独使用曲美替尼在这类患者中的有效率并不理想，因此研究团队通过进一步研究，试图将曲美替尼与增加TNFα和IFNγ表达的现有疗法相结合，看能否产生更好的应答。

　　结果发现，曲美替尼与PD-1免疫检查点抑制剂结合使用后，小鼠的肿瘤消退最明显。下一步，他们计划将曲美替尼与其他免疫疗法相结合，比如CAR-T和过继T细胞治疗方法，这些免疫疗法可在肿瘤微环境中引起这些细胞因子的强表达。相信随着研究的不断深入，这种疗法一定能够带来令人期待的治疗效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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