奥希替尼的药代动力学特点奥希替尼（ AZD 9291 ） 是口服不可逆的嘧啶基EGFR-TKI,通过半胱氨酸-797残基与EGFR T790M或EGFR突变形成不可逆的共价键，对EGFR敏感活化突变和T790M耐药突变具有选择性抑制作用。在EGFR重组酶测定中，奥希替尼对L858R和L858R/T790M有显著的活性，半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration, IC50）分别为12 nmol/L和1 nmol/L,而对野生型EGFR的活性较低。在细胞抑制试验中也发现了类似的作用。通过奥希替尼对突变和野生型EGFR细胞的EGFR磷酸化体外活性发现，奥希替尼在抑制定位于EGFR敏感突变（ex19del和L858R）的肿瘤细胞中的EGFR磷酸化方面的作用与早期EGFR-TKIs相似，其IC50为54 nmol/L.在T790M突变细胞系中，奥希替尼在IC50低于15 nmol/L的情况下具有高效力。与早期EGFR-TKIs相比，奥希替尼在野生型细胞系中的活性较低。

　　在人体中，奥希替尼的平均半衰期为48.3h,达到血浆药物峰浓度（maximum concentration, Cmax）的时间为6h,15 d后达到稳定状态。最大血药浓度呈剂量依赖性且呈线性药代动力学特点。奥希替尼的主要代谢途径是氧化和脱烷基化，生成两种活性代谢物：AZ7550和AZ5104.与禁食状态下相 比，进食高脂肪、高热量食物时，Cmax和药时曲线下面积（area under curve, AUC）分别增加14%和19%。

　　非小细胞肺癌分子检测已经发现了一个多样化的并且仍在扩大的驱动和维持肿瘤发生的异常遗传基因目录。其中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变是肺癌致瘤驱动因素的典型例子，可以作为治疗的靶点。大量的随机试验和meta分析证实了小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）对EGFR突变型NSCLC患者的治疗优于细胞毒性药物，在客观缓解率（objective response rate, ORR）和无生存进展期（progression-free survival, PFS）方面具有显著的优势。

　　尽管有相当大比例患者最初使用EGFR-TKIs治疗取得了较好的疾病控制，病情进展仍不可避免。考虑到肿瘤的形成和肿瘤持续进展对EGFR阻断序列的抵抗， EGFR靶向治疗产生耐药性的NSCLC患者的管理是一个独特且持续的挑战。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI作用于EGFR激活和T790M耐药突变，同时对野生型EGFR的抑 制作用很低。本文综述了奥希替尼针对于EGFR突变型NSCLC的基础生物学和治疗方案，总结了第三代EGFR- TKI获得性耐药的病理生物学机制，并对EGFR-TKI的临 床管理提出了当前的挑战和展望。

　　AURA研究是对奥希替尼的I期/II期开放性多中心研究，研究对象为初期应用EGFR-TKI进展的晚期EGFR突变NSCLC患者。研究目的包括安全性、耐受性和有效性。在升级阶段，患者（n=31）没有通过T790M状态进行预 选，而在扩展阶段，患者要么通过本地测试，然后通过中心实验室确认T790M状态，要么仅通过中心实验室测试进行登记。在升级阶段，共有157例患者被纳入5个剂 量组（每日20 mg、40 mg、80 mg、160 mg和240 mg）， 在任何剂量组中都没有遇到剂量限制毒性。II期临床试验推荐的剂量为每日80 mg且未达到最大耐受剂量。奥希替尼治疗T790M阳性NSCLC患者的客观有效率（objectiveresponse rate, ORR）为61%，且各剂量的ORR水平相似， ORR为50%-70%，疾病控制率（disease control rate, DCR） 为95%，PFS为9.6个月。在T790M阴性NSCLC患者中，奥希替尼的活性较低，ORR 21%，DCR61%，PFS为2.8个月。

　　AURA试验的II期扩展研究中，201例患者每天服用80mg的奥希替尼，结果ORR为62%，DCR为90%，PFS为12.3个月。AURA2是EGFR突变型NSCLC,且在EGFR-TKI使用后有进展，并证实为T790M患者使用奥希替尼 的II期单臂研究，其ORR结果为70%，DCR为92%，PFS 为9.9个月。一项III期验证性研究——AURA 3，在未经化疗的EGFR-TKI治疗后伴有T790M突变的NSCLC患者中 进行。共有419例患者被随机分配到奥希替尼或化疗组（培美曲塞+铂类），分配比例为2:1，后续加或不加培美曲塞维持治疗。最终的结果显示，奥希替尼明显优于化疗，ORR分别为71%和31%（OR=5.39; 95%CI: 3.47-8.48;P<0.001），PFS分别为10.1个月和4.4个月（HR=0.32; 95%CI: 0.21-0.49）。所有预定义的亚组中均可见获益于奥希替尼的PFS.与培美曲塞+铂类组相比，奥希替尼 组的患者生活质量更好。

　　前临床数据显示，通过在猴脑中更高的暴露量来看，奥希替尼与Rociletinib和吉非替 尼相比，改善了血脑屏障的通透性。在对AURA和AURA 2患者的合并分析中，有50例患者可评估中枢神经系统 反应，结果颅内ORR为54%，DCR为92%。在AURA 3 研究中，预先指定的亚组分析报告指出，奥希替尼与化疗相比具有更高的中枢神经系统（central nervous system, CNS）应答率（70% vs 31%）、更持久的应答（8.9个月 vs 5.7个月）和更长的CNS PFS（11.7个月 vs 5.6个月）。奥希替尼的颅内疗效可能为治疗具有挑战性的EGFR突变 患者的管理提供一种新的治疗选择。

　　由于奥希替尼是EGFR敏感突变和T790M、野生型EGFR的选择性抑制剂，因此在AURA研究中，该药的耐受性良好。最常见的副作用是腹泻（33%-47%）、皮疹（34%-43%）、甲沟炎（ 17%-26%）和皮肤干燥（20%-30%），且低于第一或第二代EGFR-TKIs的研究报道。在1%-4%的AURA研究中发现了任意等级的间质性 肺疾病，同时在2%-4%的患者中报告了QTc间期延长，但 III级以上不良事件少见。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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