依鲁替尼可用于至少接受过一种治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者的治疗，该药与常规化疗相比，耐受性更好，适用于常规治疗后复发或难治的边缘区淋巴瘤患者。除了边缘区淋巴瘤外，依鲁替尼收获FDA批准的6个适应症。

　　依鲁替尼耐药性

　　依鲁替尼治疗过程中发生耐药或出现疾病进展的患者预后通常很差，目前获得性耐药仅在一小部分患者中出现。

　　酪氨酸激酶上依鲁替尼的结合位点，如酪氨酸激酶C418S的突变可导致依鲁替尼对BTK的不可逆性结合变为可逆性结合，从而产生依鲁替尼耐药。近期有研究发现，PLCγ2自身抑制结构域内突变可导致B细胞受体（BCR）通路活化，这与依鲁替尼耐药有关。

　　出现耐药情况之后怎么办

　　依鲁替尼属于靶向类药物，出现耐药情况的早晚与患者的用药状况相关。在出现耐药情况之前应当持续用药，但需要当注意，当依鲁替尼出现耐药情况时就不会再次产生效果。因此在医生的检查下确定发生了耐药情况之后，患者应当采取其他的药物进行下一个阶段的病症治疗。

　　ibrutinib（依鲁替尼）是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移需要的BTK而起到抗癌作用。2013年11月被批准用于治疗复发性套细胞淋巴癌。2014年2月被批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）。2014年7月被批准用于治疗17p 缺失CLL.2015年1月被批准用于治疗华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s Macroglobulinemia）。

　　后续还在不断扩展治疗领域。除了已经批准的至少有10多种疾病为开发目标。包括滤泡性淋巴癌（FL），弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL），多发性骨髓癌（MM），边缘区淋巴癌（MZL），小淋巴细胞淋巴癌（SLL），急性淋巴细胞淋巴癌（ALL）。

　　除了血液系统恶性疾病，依鲁替尼还在尝试自免疫疾病如风湿性关节炎（RA），狼疮（Lupus）。还有罕见病例如移植物抗宿主病（Graft-versus-host Disease, GvHD）。另外和火热的免疫疗法检查点抑制剂类药合用去尝试治疗一些实体瘤，例如乳腺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌等等。

　　最近的Blood杂志上的一项研究报道了依鲁替尼在杀死肿瘤细胞的同时又可重建免疫功能，这一发现显得非常有趣。CLL的特点是免疫失调，从而导致低丙种球蛋白血症和反复感染。因此用依鲁替尼治疗CLL时，患者的免疫球蛋白水平和感染风险需要考虑，而正是由于CLL细胞和正常B细胞对BTK抑制剂的敏感性不同，在用依鲁替尼治疗时可出现免疫功能的重建。

　　为了更好的解释这种情况，Sun等人分析了86例接受依鲁替尼治疗（超过12个月）的复发难治CLL或既往未接受过治疗的CLL患者体液免疫和正常B细胞亚群的特点。他们发现，患者的血清免疫球蛋白IgG水平从治疗后的第6个月开始下降，24个月时已下降到最低水平（下降到正常值的23%）。

　　所有患者（n=11）肿瘤来源的克隆血清IgM水平都下降了，而正常单克隆血清IgM仅在6个月时有短暂升高，24个月时水平保持不变。想比较而言，82%的患者血清IgA水平在治疗期间持续升高。值得注意的是，大部分有正常基线的患者IgG或IgM水平都出现了下降，但IgA水平仍维持不变。更重要的是，这些结果与之前的研究结果表明，大多数患者接受依鲁替尼治疗之后，血清IgG和IgM水平均降低，而IgA水平却不变。

　　通过对CLL患者游离轻链水平（FLCs）进行分析，发现经依鲁替尼治疗的患者均表现出标准化的κ/λ比率，而非克隆性FLCs保持稳定或略抬高，这些均暗示了正常B细胞的重建。正常B细胞的重建对于免疫球蛋白水平、B细胞水平以及B细胞亚群均非常重要。用流式细胞术检测发现：经依鲁替尼治疗12个月后，78%既往未接受过治疗和29%复发难治的CLL患者的均存在正常B细胞，但大部分B细胞计数都很低。而4例CLL患者（4例）的B细胞亚群恢复情况仍与正常人不同，这也表明此时B细胞功能的重建只是部分的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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