2018年欧洲肿瘤学年会报道了91名EGFR阳性的肺癌患者，一线使用奥西替尼的耐药机制主要是MET基因扩增（占比15%），EGFR基因的C797S突变占比7%，PIK3CA突变占比7%、HER2基因扩增占比2%、ALK基因融合突变占比1%、BRAF基因的V600E突变占比3%、KRAS突变占比3%，没有出现T790M突变，没有出现肺癌亚型的转化。

　　在一线使用奥西替尼耐药后，如果出现MET基因扩增，可以考虑奥西替尼联合针对MET基因的抑制剂来进行治疗，如果产生C797S突变，可以使用一代靶向药进行治疗。注意：此时的C797S突变与二线耐药的C797S突变情况不同，因为二线耐药的C797S突变一般是与T790M突变顺式共存，而一线奥西替尼耐药是不会出现T790M突变的，所以此时的C797S单发突变是可以用回一代靶向药的。

　　这里就充分展现了奥西替尼一线用药的好处，不仅一线耐药机制较后线耐药机制相对简单，而且在奥西替尼一线耐药后，如果出现C797S突变，患者的二线治疗可以继续使用第一代靶向药，二线治疗失败后，如果出现T790M突变，患者三线治疗还可以继续回归到奥西替尼。

　　研究数据表明，如果一线使用EGFR靶点的第一代靶向药物，部分患者产生的耐药突变是EGFR基因的T790M位点。这时，患者可以用上第三代药物奥西替尼继续治疗，奥西替尼二线耐药，会在T790M的基础上产生新的耐药突变，主要是C797S,突变率约为20~40%。

　　出现C797S可以继续回用一代靶向药吗？不一定！

　　因为这个C797S是在T790M的基础上出现的，如果T790M和C797S这两个基因突变位点在一条染色体上，就是所谓的顺式构型，目前暂时没有靶向药物可以应对。尽管细胞学试验证实可使用AP26113（布格替尼）联合EGFR蛋白药物爱必妥控制。但这种用药策略还没有上到临床阶段，而且药物可及性及用药剂量也存在一定不确定性，有一定的风险。

　　面对二线使用奥西替尼耐药机制较为复杂的情况，患者还可能面临着转变成小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌（SqCC）转化的可能性。而目前一线使用奥西替尼的研究数据中未发现肺癌亚型转化的报道，也并没有出现T790M继发突变，说明奥西替尼的一线用药具有一定的优势，后续的耐药处理也相对简单些。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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