卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，抑制RET,MET,VEGFR-1/2/3，KIT,TRKB,FLT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性，这些酪氨酸激酶受体涉及了肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等。其在肾母细胞癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和肝癌等肿瘤治疗方面也有一定的临床效果。2012年FDA批准其应用于进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。

　　RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase），RET原癌基因定位于第10号染色体q11.2区，常以本身断裂再与另一基因接合（如左图1与KIF5B基因接合），重组成一新基因，从而逃脱配体(Ligand)的控制，具备自我磷酸化自动传导讯号的功能，持续激活下游信号，促发肿瘤。

　　II期临床试验Alliance A031203 CABOSUN的结果，比较cabozantinib与舒尼替尼一线用于治疗具有中高转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险标准特征的转移性肾细胞癌患者（mRCC）的疗效和安全性。在这项研究中，cabozantinib显著改善中位无进展生存期（PFS），从5.6个月增加到8.2个月，且与舒尼替尼相比，反应率从18％提高到46％。不良事件结果似乎在两个组间相似。因此，作者的结论是，cabozantinib是第一个显示比舒尼替尼更具临床优势的药物，可作为以前未治疗的mRCC患者的新治疗选择。

　　然而，意大利Parma大学医院的Sebastiano Buti教授随后发表社评认为这些看似很有吸引力的数据需要谨慎对待，除了研究的性质之外（这是一项II期试验，两个组仅有79例和78例患者），至少还有五个方面的原因。

　　首先，研究者没有对主要终点PFS进行独立的盲审评估， 导致存在明显的潜在偏差。此外，考虑到治疗计划，肿瘤放疗时间和每12周的进展评估可能对舒尼替尼的疗效有负面影响，在第六周结束时可能出现肿瘤再生长。而且，CIs的范围（卡博替尼和舒尼替尼组分别为6.2~8.8和3.4~8.1）表明，PFS的平均值存在很大的不确定性。

　　第二，舒尼替尼的PFS低于预期。其实，对于样本量计算，作者本人假设了PFS的风险比值为0.67，假设单边I型误差为0.12，相当于中位PFS从舒尼替尼组的8个月增加至cabozantinib组的12个月。作者然后通过引用Ko等人报告的IMDC高和中等风险组中相同的中位PFS（5.6个月）证明了自己的意外结果。然而，该回顾性分析中患者一线治疗药物包括舒尼替尼、索拉非尼或其他药物（2,703名患者中的28％），研究人群包括12％的非透明细胞组织学患者;患者分为IMDC和中度风险类别，类似于ADAPT试验的入选标准。最后，舒尼替尼的扩展获得性试验显示，在纪念斯隆凯特琳癌症中心的1495名中风险患者和1,177例高风险患者的PFS分别为10.6个月（95％CI,9.4~11.1个月）和5.4个月（95％CI,5.1~5.7个月）。所有这些因素都不允许将CABOSUN研究中舒尼替尼的PFS 和由Ko et al报告的那些数据进行比较。

　　第三，反应率和PFS方面的差异可能受不可评价患者以及失访者的影响，CABOSUN研究中舒尼替尼组为20％的患者，而卡博替尼中为4％，两者差异明显。

　　第四，次要终点总生存数据仍然没有成熟，且患者的生存重叠曲线和进展后不同二线治疗可能带来的偏差影响也没有明确。

　　第五，考虑到卡博替尼二线治疗报告的相关毒性以及两组间观察到不良事件意外相似，意味着需要对安全数据的真实性进行合理怀疑。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡布替尼/卡博替尼(CABOZANTINIB)适用于晚期肾细胞癌治疗？

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