近10年来，随着分子生物学技术的飞速发展，学术界对髓母细胞瘤的分子分型有了较为深入的研究。2016年WHO分类标准将髓母细胞瘤分为三个亚型，即WNT型、SHH型和非WNT/SHH型（G3和G4型）。前两型的分子生物学机制较为明确。SHH型髓母细胞瘤（MBSHH）好发于3岁以下的婴幼儿和16岁以上的青少年人群，此型髓母细胞瘤存在与Sonic Hedgehog（SHH）信号通路相关的体细胞突变（或种系突变），如PTCH1和SUFU的失活突变，SMO的活化突变，GLI1/GLI2扩增和MYCN扩增。SHH信号传导通路的简要机制如下：SHH与跨膜蛋白PTCH1结合，从而激活SMO.而SMO是SHH信号传导通路中关键的信号分子，其作用是解除下游SUFU对GLI的抑制，从而使后者进入细胞核，调控下游基因的表达（GLI1、GLI2、PTCH1、MYCN）。2015年发表的一项临床研究——PBTC-025B& PBTC-032探索SMO选择性抑制剂维莫德吉对儿童和成人复发SHH型髓母细胞瘤的疗效。
（1）研究设计
本研究是在一项1期临床研究（PBTC-025）的基础上开展的，此项研究建议维莫德吉的剂量为150mg/d（体表面积0.67~1.32m2）或300mg/d（1.33-2.5m2）。PBTC-025共有3名MBSHH和13名非MBSHH患者接受推荐剂量治疗，因非MBSHH患者均无疗效，故PBTC-032仅纳入9名符合条件的MBSHH患者，共计12名。PBTC-025B共入组31名患者，符合条件的MBSHH患者共20名，非MBSHH患者共9名。
本研究的疗效评价标准是客观反应率，即维持CR或PR的时间在8周以上。对PBTC-025B,PR的定义为肿瘤最大径之和减小至少30%，而PD的定义为肿瘤最大径之和增加20%以上。对PBTC-032，PR的定义为肿瘤最大径之和减小至少50%，而PD的定义为肿瘤最大径之和增加25%以上。分子生物学研究利用FFPE样本进行，通过荧光原位杂交技术鉴定PTCH1、PTEN、GLI2、染色体17p和MYCN的拷贝数改变。利用IHC技术鉴定p53的表达。另外，对8例冻存肿瘤组织（有种系DNA匹配）进行全外显子组测序。其中2例是第一次手术标本，3例是维莫德吉治疗前标本，3例是治疗无效复发后手术标本。
（2）研究结果
共有3名成人患者和1名儿童患者获得客观缓解，均为MBSHH患者，另有5例成人患者和3例儿童患者出现影像学缓解（出现客观缓解但未能维持至下一次影像学评估），但缓解程度与疗效持续时间无关。在PBTC-025B研究中，MBSHH患者的PFS较非MBSHH患者长且有统计学意义，而儿童患者中此项指标无统计学差异。维莫德吉耐受性较好，无患者因不良反应退出，儿童患者未出现骨骼系统和口腔的不良反应。
分子生物学研究显示，MBSHH组中PTCH1缺失与较长的PFS有关，而p53弥漫阳性染色患者PFS较短。未发现PTEN/10q缺失、17p缺失或p53表达缺失与疗效相关。非MBSHH组中未发现分子标志与疗效的关系。对8例患者进行的全外显子组测序显示，有2例客观缓解（此处为影像学缓解）的患者存在SMO上游基因的突变。另有3例存在PTCH1突变的患者，其中1例为种系突变（提示Gorlin综合征），此患者同时患有基底细胞癌（提示Gorlin综合征）。另有4例治疗无效的患者存在SMO下游基因的突变，其中3例存在SUFU突变：成人患者025B-11和025B-14同时存在PI3K通路基因的突变，025B-14存在TP53突变。儿童患者032-5存在SUFU种系突变（提示Gorlin综合征）。另有1例患者存在GLI2扩增。
（3）分析与讨论
本研究中维莫德吉对成人MBSHH患者存在治疗效果，在儿童患者中也观察到稳定的PR或疾病的短暂缓解。整体来看，维莫德吉可使患者的PFS延长。另外，SHH通路中不同基因的突变可预测维莫德吉的治疗效果，如存在SMO上游基因PTCH1突变的肿瘤对该药敏感，而下游基因如SUFU、GLI2突变的肿瘤对该药不敏感。p53广泛强阳性往往代表TP53的DNA结合域突变，而存在此突变的肿瘤对SMO抑制剂不敏感。这可能与p53突变导致染色质萎缩，放大癌基因的作用有关。该现象的具体原因尚不明确，但值得注意的是6例p53广泛强阳性的肿瘤中有4例存在GLI2和MYCN2的扩增。TP53突变如何影响SMO抑制剂的作用尚需进一步研究。研究者建议对所有MBSHH行完整的遗传学检测，以筛选可能受益于维莫德吉的患者。特别是存在SMO下游基因突变的MBSHH肿瘤可能对该药不敏感。另外本研究中大多数患者的客观反应时间较短，可能与耐药机制有关。部分MBSHH肿瘤存在PI3K通路的激活，提示双靶点抑制可能对此类肿瘤更有效。本研究提示维莫德吉对复发的MBSHH患者存在疗效，且具有较好的耐受性和安全性。分子遗传学检测在预测此类药物的疗效中发挥重要作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：抗癌药维莫德吉(VISMODEGIB)有哪些注意事项？
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