阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）公司联合宣布：其共同开发的PARP抑制剂奥拉帕利（商品名：利普卓）在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期临床试验中取得了积极结果。试验结果表明，与恩杂鲁胺（Enzalutamide）或阿比特龙（Abiraterone）相比，奥拉帕利治疗携带BRCA1 / 2或ATM基因突变的mCRPC患者，在总体生存期方面具有临床统计学意义上的显着改善。与新型激素药物相比，奥拉帕利是首款在mCRPC患者群中显着改善总生存期的PARP抑制剂。目前，奥拉帕利已经在PROfound试验的各个关键终点中证明其具有显着的临床益处，而这一积极的结果很有可能改变mCRPC患者在临床上的标准疗法。

　　前列腺癌是男性中第二大常见癌症，死亡率较高。据估计，全世界一年有上百万新确诊病例。前列腺癌的发展通常是由雄激素的性激素驱动的，包括睾酮。在mCRPC患者中，即便是用雄激素剥夺疗法来降低性激素的水平，效果也不理想，肿瘤仍会生长并扩散到身体的其他部位。尽管近些年来针对mCRPC的治疗取得了进展，但患者的5年生存率依然较低。延长生存期是治疗这些患者的一个关键目标。mCRPC患者中约有20-30％会发生HRR基因突变。HRR基因可准确修复正常细胞中受损的DNA,如果修复遭到破坏，可能会导致同源重组缺陷（HRD），进而导致患癌风险升高。

　　细胞中有两种重要DNA修复蛋白：PARP和BRCA.PARP主要修复DNA单链损伤，而BRCA则主要修复DNA双链损伤，双管齐下，共同守护细胞健康，保证细胞内DNA损伤得到及时修复而避免癌变。而在携带BRCA突变的癌症患者中，由于BRCA蛋白的失活，DNA损伤的修复将变得十分依赖于PARP.倘若PARP活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，最终导致其死亡。当肿瘤细胞含有HRD时，不能对DNA进行精准修复，会导致肿瘤基因组变得非常不稳定，更易于接受特定的治疗。因此，HRD可作为PARP抑制剂（如Lynparza）的有效靶点。PARP抑制剂可通过捕获与DNA单链断裂结合的PARP来阻止DNA损伤修复机制，从而导致其复制停止、崩溃，以及DNA双链断裂的产生，进而导致癌细胞死亡。

　　该研究共入组了387例mCRPC男性患者，这些患者的肿瘤中存在同源重组修复基因突变（HRRm），并且先前接受新型激素药物（例如阿比特龙或恩杂鲁胺）治疗后疾病仍发生进展。研究评估了奥拉帕利相对于标准护理药物的疗效和安全性。该项3期临床试验PROfound的结果显示，携带BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的前列腺癌患者，从奥拉帕利的治疗中获益最多，他们的中位影像学无进展生存期（rPFS）为7.4个月，而服用恩扎鲁他胺和阿比特龙的患者rPFS为3.6个月。其他12种预选的DNA修复基因发生改变的男性也受益于奥拉帕利。奥拉帕利组中BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的男性的总生存期平均为19个月，而接受阿比特龙或恩扎鲁他胺的男性的总生存期为15个月，尽管接受靶向激素治疗的男性中有80％以上，在癌症进展并扩散时，改用奥拉帕利治疗。2019年8月，3期临床试验PROfound达到了其主要终点，在携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕利的治疗使患者的放射学无进展生存期（rPFS）显着延长，达到了试验的主要终点，并在整个HRRm人群中达到了rPFS的一个关键次要终点。

　　奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂，也是第一个针对DNA损伤修复（DDR）途径缺陷（如BRCA基因突变）的靶向疗法。奥拉帕利已经在美国获得治疗HRRm mCRPC患者的补充新药申请已经获得优先审评资格。截至目前，奥拉帕利已获多项批准，包括：卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌、胰腺癌等。在中国，该药于2018年8月获批，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。它是我国首个获批治疗卵巢癌的靶向药物；2019年12月，其再次获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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