《科学》杂志发表了一项宾夕法尼亚大学医学院研究团队的研究：一种此前在癌症临床试验中失败的在研PARP抑制剂维利帕尼，可以通过改造后大大增抗癌能力。更令人意外的是，维利帕尼的复合物还能“反向调节”，在不杀死细胞的情况下抑制PARP-1酶，有望用于治疗以抑制PARP-1为目标的心脏病和其他非癌症疾病。

　　PARP-1是一种DNA修复酶，在DNA损伤断裂时会被激活，从而识别并结合到DNA的断裂位置上，并进一步激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。目前为止，美国FDA已批准了四种PARP抑制剂，分别是奥拉帕利（Olaparib）、芦卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、他唑拉帕利（Talazoparib），适应症主要是卵巢癌和乳腺癌等。

　　人体里住着两个“细胞修理工”：PARP和BRCA,主要负责修复细胞内DNA突变。对于细胞而言，这套“双保险机制”缺一个可以，但缺俩就不行了。如果BCRA正常，PARP抑制剂仍阻挡不了癌症细胞的修复，但如果BCRA无法正常工作，PARP抑制剂就可实现只杀死癌细胞而不杀正常细胞的效果。PARP抑制剂+BRCA基因突变就是所谓的“合成致死”策略，简单来讲就是这两种基因／蛋白同时发生突变时导致癌细胞死亡。

　　由BRCA突变驱动的癌细胞通常缺乏基于BRCA的DNA修复能力，而PARP抑制剂会进一步降低它们修复DNA断裂的能力，使癌细胞死亡。因此，PARP抑制剂成为癌症靶向治疗的新利器，可单用或与化疗和放疗等治疗方法联用，诱导DNA损伤，改善癌症患者的预后。尽管几种PARP-1抑制剂临床效果不错，但针对这类药物仍有一个谜。它们通过与PARP-1酶的活性位点紧密结合，有效地抑制这种酶——然而，只有部分PARP抑制剂能显示出杀死癌细胞的效力，有些则没有。

　　近年来，越来越多的研究表明，PARP抑制剂不仅可通过抑制PARP-1活性来杀死癌细胞，还可以通过某种方式将PARP-1酶捕获，困在其试图修复的DNA断裂上。当细胞分裂时，将PARP酶粘附在细胞的DNA上可有效地杀死细胞，不过PARP抑制剂在DNA上“捕获”这种酶的能力各不相同。所以，这也可以解释只有部分药物具有抗癌作用。而在这项新的研究中，研究团队使用复杂、灵敏的技术，证明了PARP抑制剂与PARP-1酶的结合方式，可以削弱或增强这种酶与DNA断裂的结合。维利帕尼是一种候选PARP-1抑制剂，尚处于临床研究中。尽管在联合化疗治疗乳腺癌和肺癌的临床研究中均失败了，但它也被“解锁”了新技能：可削弱PARP-1酶对DNA的控制。研究小组通过化学方法修饰维利帕尼，从而大大提高了其在DNA上捕获PARP-1的能力，与未经修饰的维利帕尼相比，增强了PARP-1与DNA断裂结合的能力。

　　在不同类型的癌细胞体外实验中，这反过来极大地增强了其杀死癌细胞的作用。研究人员发现了PARP抑制剂和PARP-1酶之间复杂的相互作用，并揭示了不同的细胞杀伤效果。这一新发现不仅可以用来开发更有效的抗癌PARP抑制剂，还可用来开发不通过在DNA上捕获PARP-1杀死细胞的PARP抑制剂，后者可用于治疗炎症、心脏病、中风以及其他已被证明与PARP活性相关的疾病（可能还包括新冠肺炎）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006130650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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