托法替尼/托法替布(TOFACITINIB)可以治疗哪些病症患者？效果如何？【康必行海外医疗】

托法替尼是美国FDA十年来首次批准的新一类抗风湿病药物，与其他传统抗风湿病药物相比，它不仅能够缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害。其临床治疗效果也与生物药如阿达木单抗等相媲美。目前为止临床主要以单抗或者融合蛋白治疗RA为主，其需要注射给药，而托法替尼作为一种口服型药物具有较大的优势。临床研究结果显示，托法替尼对于生物制剂治疗无效的RA患者仍然有满意的临床效果，因此这些研究进一步奠定了其在中重度RA患者中的治疗地位。2017年05月，美国FDA受理了Xeljanz及Xeljanz XR的补充新药申请，用于活动性银屑病关节炎(PsA)成人患者的治疗。该新药补充申请是基于III期临床开发项目OPAL的数据。该项目中包括2个关键性III期临床研究(OPAL Broaden,OPAL Beyond)和一个长期扩展研究(OPAL Balance)，评估了托法替尼用于既往接受PsA药物治疗失败的活动性PsA成人患者的疗效和安全性。2017年5月在《新英格兰医学杂志》上，辉瑞公司研发的小分子JAK抑制剂托法替尼治疗溃疡性结肠炎(UC)的三项III期临床试验结果研究证明，在中度至重度UC患者中，托法替尼的治疗是有效的，而且许多患者的疗效可以持续一年多。目前临床上，治疗UC的药物较为普遍，其中柳氮磺胺吡啶已有多年的历史，主要用于治疗轻度至中度的UC；中度至重度的UC常用的药物包括糖皮质激素类，但是因风险较大，一般不会作为长期的治疗手段；再者就是单克隆抗体药物，这类药物也存在一些缺陷，例如价格高昂以及给药的方式不够方便等。

　　强直性脊柱炎(AS)是一种侵犯脊柱、免疫介导的慢性系统性炎性疾病。II期临床研究已证实托法替尼在活动性AS治疗中的疗效和安全性。临床试验NCT01786668显示，在接受托法替尼治疗的AS患者中，近30%的患者可实现具有临床意义的脊柱MRI炎症下降；与安慰剂组患者相比，托法替尼组患者的骶髂关节评分和脊柱评分均有改善，并且具有剂量相关性；托法替尼组患者达到骶髂关节或脊柱MCID的比例是安慰剂组的4倍；达到MCID的托法替尼组患者临床应答率更高。托法替尼目前在国内获批适应症只有类风湿性关节炎，而在国外托法替尼对于自免疾病的强制性脊柱炎，红斑狼疮，牛皮癣，银屑病，白癜风，斑秃等疾病临床中均得到不俗的效果，国内也有许多临床正在进行中，相信不久就会扩大他的适应范畴。RA 的推荐治疗方法以甲氨蝶呤（MTX）为基础的传统 DMARDs 的单药治疗。当新诊断为 RA 的患者，初始治疗推荐 MTX.如果患者有 MTX 禁忌症则推荐使用LEF或者SSZ进行单药治疗。根据 T2T 原则，3个月的时候要为患者进行一次评估，以确定患者症状是否有所改善；6个月的时候进行疾病活动度评估，判断患者是否达到缓解或者低疾病活动度的状态。如果3个月未能改善，6个月未达标则视为初始治疗失败。对于第一阶段治疗失败患者，要看其是否有预后不良因素。如果出现预后不良因素则推荐加用生物制剂或者 JAK 抑制剂。如果患者没有预后不良因素，第一阶段治疗失败后，可换用或者加用另一种传统 DMARDs.同样对患者在治疗3个月和6个月时进行评估，如果未能达标，使用 2种传统 DMARDs 疗效不佳的情况已构成预后不良因素，则推荐加用生物直接或者 JAK 抑制剂。因此我们可以得出一个结论，对于一种或者两种传统 DMARDs 疗效不佳的患者可以加用托法替尼进行治疗。

　　服用托法替尼后多长时间可以观察到显着疗效？

　　托法替尼起效快。临床研究显示，服用托法替尼第二周 ACR50 已经高于 MTX 对照组，3个月之后疗效持续增加，6个月时疗效已明显优于 MTX 。另外，Oral Strategy 研究第一次通过头对头比较发现托法替尼的疗效与阿达木单抗的疗效相似，3个月和6个月时治疗终点评估显示托法替尼同样能显着缓解 RA 患者的症状。在 RA 的诊疗过程中，临床医生更为关注患者的身体状况。临床中采用健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)评估患者躯体功能。使用托法替尼治疗 3个月后，患者 HAQ-ID 评分明显高于传统 DMARDs 治疗组，与阿达木单抗治疗组无明显差异。

　　ORAL Standard 研究是一项在中-重度MTX-IR的RA患者中进行的为期12个月的 III期、随机对照临床试验，患者（n=717）在背景 MTX 治疗的基础上，随机接受托法替尼5mg或10mg bid、阿达木单抗40 mg 隔周一次或安慰剂治疗，旨在评估托法替尼或阿达木单抗对患者报告结果（patient-reported outcomes, PROs）的改善作用。托法替尼治疗可显着改善患者疼痛症状、睡眠质量和疲劳症状，提高患者的治疗信心，大幅改善患者生活质量。通过为期两年的III期临床研究还表明，托法替尼治疗6个月可显着延缓关节放射学进展，防止关节变形，并明显改善关节功能。

　　托法替尼的长期疗效如何？

　　与生物制剂长期使用产生中和抗体而发生治疗耐受不同，长期使用托法替尼治疗，疗效稳定。一项采用托法替尼治疗中-重度 RA 患者的安全性和疗效的开放标签、长期扩展研究，汇总了来自两项开放标签研究(NCT00413699, NCT00661661) 数据，涵盖了托法替尼的 I、II 或 III 期临床研究，所报道的疗效数据长达 48 个月。托法替尼的初始治疗剂量为 5 mg 或 10 mg BID.共纳入了 4102 例治疗患者（5963 患者-年）；平均（最大）治疗疗程为531（1844）天。结果证实，托法替尼的稳定疗效可长达 4 年。那么，长期使用托法替尼治疗是否会出现严重的不良反应呢？辉瑞通过长期临床研究，通过大量受试群体获得的数据已证实其用药安全性，不良反应率低。另外，对于备受临床关注的生物制剂治疗 RA 时感染与恶性肿瘤发生率的升高，研究表明托法替尼用于 RA 治疗过程中，患者并发严重感染和恶性肿瘤事件的发生率并不高于生物制剂。