在新辅助化疗（NACT）后残留有浸润性疾病的激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性的乳腺癌患者中，约有三分之一会复发。因此，需要额外的治疗。帕博西尼（Palbociclib）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂，在转移环境中显示出疗效。PENELOPE-B（NCT01864746）是一项针对患有荷尔蒙受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性的原发性乳腺癌的妇女进行双盲，安慰剂对照的III期研究，该妇女在含紫杉烷类NACT后以及在复发风险高（临床病理分期-雌激素受体评分≥3或2和ypN +）。除内分泌治疗（ET）外，患者被随机分配（1：1）接受13个周期的帕博西尼 125 mg每天一次或在28天周期的1-21天接受安慰剂。主要终点是无创生存期（iDFS）。由于进行了两次中期分析，因此在290次iDFS事件发生后进行了最终分析，计划的两个方面的疗效边界P<.0463.

　　随机分配了1,205名患者。中位年龄为49.0岁（范围：19-79岁），大多数为ypN +，Ki-67≤15％；59.4％的患者的临床病理分期雌激素受体评分≥3.50.1％的患者接受了芳香化酶抑制剂，而33％的绝经前妇女除接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂外还接受了促黄体激素释放激素类似物。在中位随访42.8个月（完成92％）之后，确认了308例事件。与安慰剂相比，Palbociclib没有改善iDFS,而ET分层风险比为0.93（95％重复CI,0.74至1.17）和双向加权对数秩检验P= .525.各亚组之间没有差异。最常见的相关严重不良事件是113名（9.1％）患者的感染和血管疾病，治疗组之间无差异。据报道，发生了八项致命的严重不良事件（两例帕博西尼和六例安慰剂）。除ET外，Palbociclib治疗1年也未改善NACT后残留浸润性疾病妇女的iDFS.

　　尽管有辅助内分泌治疗（ET），但患有激素受体阳性（HR +），人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌和新辅助化疗后残留浸润性疾病的复发风险很高。添加到ET中的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂帕博西尼可改善HR +和HER2-转移性乳腺癌的无进展生存期和总体生存期。PENELOPE-B评估了在该高风险人群中使用帕博西尼与安慰剂加ET安慰剂作为ET后（新）辅助治疗的疗效。与安慰剂（3年iDFS,81.2％vs77.7％）相比，添加到ET中的Palbociclib（1年）不能改善有创无病生存期（iDFS）或任何其他功效终点。没有观察到新的安全信号。PENELOPE-B是第一个显示成熟的iDFS结果的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂作为（新）辅助治疗的一部分的研究。结果不支持将帕博西尼添加到ET中。进一步的研究和汇总分析对于确定是否可以识别出高风险的HR +，HER2-人群很有必要，这种人群具有长期长期减少的Palbociclib复发的能力。

　　PENELOPE-B试验未能证明在特定的高危HR + / HER2-原发性乳腺癌人群中，与安慰剂相比，向标准ET中添加1年的帕博西尼改善了iDFS.所有患者均被认为有接受NACT的高风险。几乎所有患者都接受了辅助放疗，这突显了该人群的高风险性质。帕博西尼的3年iDFS为81.2％，安慰剂为77.7％，绝对差值为3.5％。在2年时，绝对差异为4.3％。尽管没有统计证据表明这两种疗法的差异，但进一步的分析应阐明该疗法的潜在早期效果。对其他CDK4 / 6抑制剂试验的长期随访将表明，是否有证据证明PENELOPE-B试验中有时间依赖性的疗效，招募高危新辅助患者。可以争论的是，帕博西尼可能会延迟复发而不是维持长期疗效，因此1年的治疗可能太短了，回想起来，可能需要2年或2年以上的CDK4 / 6抑制剂治疗。

　　PENELOPE-B试验（唯一的双盲，安慰剂对照III期试验）中约20％的患者未完成13个周期并过早停止治疗，而在可行性研究中，该比例为37％和在PALLAS中为42％的患者未完成2年的帕博西尼辅助治疗。在monarchE中，有16％的人由于不良事件而停止了abemaciclib,并且PENELOPE-B中的这一比率较低。在针对HER2阳性乳腺癌的KATHERINE试验中，有31％的患者未完成14个疗程。这是一个经过大量治疗的人群，尽管患者处于高危状态，并且在转移性环境中已证明具有疗效，但在辅助性环境中的治疗持久性却低于转移性乳腺癌。最初更保守的不良事件管理被调整为试图维持较高的相对总剂量强度，并且当超过80％时，这是可以接受的。研究中的安全性结果符合预期。有趣的是，使用帕博西尼时，更年期症状的发生率较低，即潮热和关节痛。在其他CDK4 / 6抑制剂试验中也有报道，这似乎是CDK4 / 6抑制剂的真正阳性副作用。

　　对于结果的另一个解释可能是大多数患者手术时的Ki-67较低：Ki-67的15％以上占25.5％，而25％以上的仅占14％。初次诊断（核心活检）时，四分之三的患者Ki-67高，表明低的Ki-67术后是选择偏倚，因为高增殖细胞对化疗有反应。Ki-67较高的组中，有47％的患者复发，而Ki-67低的组中只有21％的患者复发。但是，亚组分析未提示高Ki-67肿瘤患者有不同的疗效。实际上，当CDK4 / 6抑制剂被用作新辅助疗法时，Ki-67低的管腔A型肿瘤患者显示出相同的获益。设计PENELOPE-B试验时，我们讨论了根据先前的数据选择高Ki-67的人群的情况。在PENELOPE-B试验中，Ki-67是多变量分析中最强的预后因素（数据未显示），强调了标志物的重要性。然而，CPS-EG评分被证明是一个更强的独立预后因素，并且在低风险和高风险的残存病患者之间有更好的区分度，因此被选为主要纳入标准。由基因表达分析定义的生物标志物分析正在进行中，可能有助于确定从帕博西尼添加到ET中受益的亚组。

　　预先确定的亚组分析均未显示明显受益于帕博西尼的组。局部复发的亚组结果似乎是违反直觉的，但相互作用测试显然是阴性的，不应对结果进行过度解释。在受孕时，只有PALOMA-1的过早数据可用。该研究于2013年12月开始，并于2014年2月开始注册该药物。在安全性数据有限的基础上，选择高风险人群和治疗1年来证明可能增加的毒性，而回想起来，这种毒性可能太短了。在HR +和HER2-患者中进行的其他新辅助后试验也未能改善预后。CREATE-X中的卡培他滨似乎仅对三阴性乳腺癌有益。在NACT后有残留疾病的患者中，除ET外，给予唑来膦酸5年的NATAN试验并未改善预后。新辅助治疗后患者也参加了两项大型辅助研究，但未进一步确定风险状态。与PALLAS试验相反，monarchE研究显示，在中位随访14个月后，向ET中添加abemaciclib可以改善iDFS.亚组分析还显示，对于接受NACT的患者，在此早期时间点有明显的益处。

　　这项研究的优势在于安慰剂对照设计，基于GBG数据库生成的明确假设以及根据这些数据选择患者。集中评估了HER2，激素受体状态和Ki-67.经过43个月的随访，这是最成熟的早期乳腺癌CDK4 / 6抑制剂研究。随访的完整性为92％，证明了数据的高质量和鲁棒性。控制臂通常会随着时间的推移而改善，并使最初的研究假设无效；但是，在PENELOPE-B中，控制臂在3年内的表现接近iDFS估计的77％。总之，PENELOPE-B试验并未证明在标准CET-EG评分定义的NACT后具有高复发风险的患者中，在标准佐剂ET中加用帕博西尼一年可以改善iDFS.通过将来自PENELOPE-B的这一特定人群的数据与其他试验合并在一起，可以进一步进行研究，以确定该人群是否具有长期持续降低的CDK4 / 6抑制剂复发率，并通过分子标志物表征该人群。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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