伊布替尼(PCI-32765)是BTK抑制剂,而BTK作为TEC激酶家族的一员,是B细胞信号通路识别/黏附的关键酶,其与BTK第481号半胱氨酸共价结合抑制细胞外信号调节激酶1信号通路/NF-κB/磷酸胞嘧啶鸟嘌呤介导的细胞增殖/肿瘤细胞迁移等多个信号通路。伊布替尼致心律失常除了抑制心脏BTK信号通路外,其对TEC激酶家族具有同样的抑制作用。
Julie R. McMullen等研究发现BTK和TEC在心脏组织中均高表达,与窦律相比,房颤条件下表达水平明显升高(P<0.05),提示BTK和TEC在房颤的发生过程中扮演了重要的角色。由BTK和TEC调控的信号通路中,PI3K-Akt被认为是房颤发生病理生理过程中的关键信号通路,在小鼠动物实验中降低PI3K表达,房颤易感性明显升高,且心房增大和纤维化程度增加;这个研究中还观察了行心脏外科手术患者左心耳中PI3K的表达水平,房颤患者PI3K表达水平较窦律患者明显降低(P<0.05)。
PI3K-Akt信号通路还对调控了离子通道的功能,Yang T等人研究发现伊布替尼抑制PI3K后,晚钠电流增强,进而延长心脏动作电位时程,早期和延迟后除极易感性增加,从而导致心肌细胞自律性增加。Jiang L等在C57BI/6小鼠中研究中伊布替尼治疗4周后,房颤发生率升高,持续时间延长,左房体积增加;Ca2+瞬变振幅降低,肌浆网Ca2+降低,自发性Ca2+释放增加,从而使延迟后除极增加,从而导致心房肌细胞自律性增加,该研究中亦发现RyR2磷酸化水平增加,可能与PI3K-Akt参与的离子通道磷酸化相关。
我们在伊布替尼相关房颤患者中发现左上肺静脉和右上肺静脉自发早搏,且不应期显著缩短,从临床电生理角度与基础研究相互印证。但我们并未发现左心房纤维化程度加重,离子通道参与的心肌自律性增加可能是该类房颤发生的始动因素,心房纤维化重构是影响房颤维持和影响预后的关键因素。
伊布替尼相关房颤发生率高,影响伊布替尼在临床中的应用,其发生机制尚未完全阐明,伊布替尼与多种抗心律失常药物和抗凝药物之间存在相互作用,对临床管理提出挑战。β受体阻滞剂可作为室率控制的一线用药;使用新型口服抗凝药物前应充分评估血栓和出血风险,并将药物相互作用纳入评估范畴,确定合适剂量。伊布替尼所致房颤的管理尚无更多试验证据和临床经验可遵循,亟须更多的基础和临床研究。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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