2018年ASCO年会上发表了来那替尼（Nerlynx）联合抗体-药物偶联物-trastuzumab emtansine (T-DM1，Kadcyla)治疗先前接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的NSABP FB-10临床试验的Ib期试验结果。结果发现来那替尼联合T-DM1（治疗先前接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的ORR为60％。NSABP FB-10（NCT02236000）试验是一项开放标签的单组研究，包括I期剂量递增阶段和II期扩大队列阶段。纳入了先前接受过化疗以及曲妥珠单抗（赫赛汀）和帕妥珠单抗（Perjeta）联合治疗的患者，所有的患者均为HER2阳性浸润性腺癌且具有可测量的疾病。 排除曾接受过既往T-DM1或HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂的女性，数据显示时，已有27名患者入选。在所有入选患者中，平均患者年龄为48.3岁（范围23-69岁）。 20名患者的ECOG表现状态为0，7名状态为1，其中14名患者是ER或PR阳性，13名患者不是。14名患者接受了新辅助或辅助曲妥珠单抗/帕妥珠单抗，13名患者在转移状态下接受了该组合。 7例患者有脑转移，6例患者存在单一器官转移，21例存在多器官转移。

　　在研究的Ib期部分，患者接受3.6 mg / kg的T-DM1静脉内注射，每3周一次，同时每日口服来那替尼，剂量分别为120 mg,160 mg,200 mg或240 mg,每3周一次。所有患者接受高剂量的洛哌丁胺预防腹泻。 主要研究终点为确定T-DM1和来那替尼的安全性和耐受性， T-DM1联合来那替尼的第二阶段推荐剂量（RP2D），患者的ORR.在20例可评估的患者中，12例患者出现客观缓解，其中3例患者为完全缓解CR,9例患者为部分缓解PR,另外2例患者病情稳定SD,6例患者病情进展PD.在120 mg剂量出现1次剂量限制性毒性，200 mg剂量出现3次剂量限制性毒性和240 mg剂量出现2次剂量限制性毒性。额外的患者目前正在以160 mg剂量累积，以确定推荐的II期剂量。在160mg剂量时没有DLT,推荐的II期来那替尼的剂量设定为160mg /日。

　　在FB-10安全性评估的27例患者中，6例（22％）发生3级腹泻，25例（93％）发生任何级别的腹泻。 其他最常见的3级治疗不良事件是血小板减少症（15％），恶心（11％）和高血压（11％）。来那替尼（来那替尼，Nerlynx）是美国生物技术公司Puma Biotechnology研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，用于延长辅助治疗早期HER2过表达/扩增乳腺癌的成年患者，通过阻止通过表皮生长因子受体（EGFR），HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。基于ExteNET试验，2017年7月， FDA批准了来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗，这些成年患者群体先前已接受过含trastuzumab单抗的治疗方案。来那替尼的推荐剂量是240 mg(6片)，每天口服一次，与食物同时服用，持续1年。另外需要注意的是来那替尼最常见的不良反应有腹泻，FDA表示，患者在首次接受来那替尼治疗前，应提前56天给予 loperamide 以预防严重腹泻。FB-10中3级腹泻的发生率约为ExteNET中的一半。

　　ExteNET试验：随机多中心III期研究，来那替尼用于早期HER2+乳腺癌患者术后曲妥珠单抗+化疗辅助治疗后的长期维持治疗。患者随机分为安慰剂组（n = 1420）或240 mg每日来那替尼组（n = 1420）1年。 允许患者剂量减少至200mg,160mg和120mg用于毒性。与安慰剂相比，来那替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显着差异（HR = 0.67; P = 0.0046)。在HER2阳性乳腺癌的临床治疗中针对HER2的靶向药物云集，比如目前国内比较常用的曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗，以及国外的二线标准用药T-DM1、拉帕替尼等。都在HER2乳腺癌的临床试验中获得不错的治疗疗效。目前也形成了以曲妥珠单抗为基础的一线治疗，帕妥珠单抗联合曲妥、T-DM1单药、卡培他滨联合拉帕替尼的二线治疗方案。而HER2的靶向新药来那替尼可以治疗曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，T-DM1耐药后的乳腺癌患者以及HER2存在点突变的乳腺癌患者。

　　基于I期试验结果，研究人员将继续评估来那替尼 / TDM-1在研究II期部分的疗效。 也将评估布地奈德和洛哌丁胺的组合（已显示可降低3级腹泻的发病率），我们期待T-DM1联合来那替尼可以给更多的HER2阳性的乳腺癌患者带来获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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