帕纳替尼是一种三代TKI,初始检测其挽救对前线药物耐药患者的疗效,对ABL的Thr315Ile突变患者尤其有效,而且抗其它激酶,比如FLT3,FGFR,KIT,PDGFR,VEGFR和SRC.在大型PACE试验中,帕纳替尼治疗多重耐药慢性粒细胞白血病和Ph+急性淋巴细胞白血病有效,慢性期疾病的主要终点——主要细胞遗传学缓解发生于60%的患者,其中80%达到长期持久缓解。根据这些结果,帕纳替尼开始作为一线方案在临床试验中评估:EPIC研究比较了随机分配帕纳替尼45 mg/天vs标准剂量伊马替尼的疗效。
然而,在2013年10月,美国FDA要求这一试验提前结束,因为血管闭塞性事件发生率高——22%的患者发生动脉血栓事件(12%心血管,8%脑血管,8%外周血管),剂量调整发生率为12.7%,随着时间增加相对较稳定。在EPIC试验中止时,每组有100名以上的患者可评估,而且帕纳替尼与早期深度分子缓解相关,包括那些索卡尔风险高的患者。8%的患者在试验终止时发生血管闭塞性事件,而伊马替尼组为2%。
在《The Lancet Haematology》杂志中,Preetesh Jain及其同事报道了一项2期试验结果,这项试验研究了帕纳替尼45 mg/天治疗51名新诊断慢性期慢性粒细胞白血病患者的疗效。经FDA建议之后,这项试验由于心血管事件增加而提前终止。中位随访20.9个月(14.9-25.2个月)之后,帕纳替尼被证实可降低早期细胞遗传学和分子缓解,第6个月,43/46(94%)名患者达到完全细胞遗传学缓解,55%的患者达到完全分子缓解。51名患者都没有进展至急变期。5名患者发生脑血管或血管闭塞性疾病。43名患者需要中断治疗,45名患者需要降低剂量。
这一研究结果表明,帕纳替尼作为一线疗法可导致更深更快的分子缓解,但是从长远来看,大部分患者可能中止治疗。我们在这些经验中学到了什么呢?帕纳替尼用于新诊断慢性粒细胞白血病患者之前需要额外信息。首先,建议初始剂量为45 mg/天,以确保与心血管闭塞性事件直线相关的高效:体外数据表明,抑制BCR-ABL突变,40 nmol/L浓度是必要的。血浆浓度高于40 nmol/L,可以达到30 mg的剂量,15 mg对于抑制大多数突变是有效的,除了Glu255Val和Thr315Ile.
新诊断的慢性期CML患者对帕纳替尼反应良好,大多数患者达到了完全细胞遗传学缓解。接受帕纳替尼治疗的患者需要剂量调整,大量监控并辅导血栓栓塞事件。但是,由于血管栓塞事件和替代疗法的可用性,应当首先考虑其它药物作为一线疗法。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务! 点击拓展阅读:普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)适合哪三大类肿瘤患者使用治疗?
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