以哌柏西利为代表的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂的上市，象征着HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已从内分泌治疗时代迈向靶向治疗新时代，为晚期患者治疗目标的实现带来了新希望，并推动了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》的更新，这些成就都是基于哌柏西利在随机对照研究与真实世界研究中的突出成果。

　　HR+/HER2-是乳腺癌的最常见类型，近年来，随着研究的进展，针对这种类型乳腺癌的治疗格局也在逐渐发生变革。过去强调单纯的内分泌治疗，比如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑和阿那曲唑、雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群等，这些都是HR+/HER2-晚期乳腺癌的常用治疗方案。尽管单纯内分泌治疗确实在一定程度上提高了患者的无进展生存期（PFS），也能使一部分患者长期生存，但是总体来说，绝大部分患者会出现内分泌治疗耐药。那么如何克服内分泌治疗耐药，以提高其疗效，既往研究者进行了很多探索。

　　其中，细胞周期检查点的改变会导致细胞周期的失调，进而导致内分泌治疗耐药，针对这种耐药机制研发出来的CDK4/6抑制剂，能通过抑制细胞周期素D1与CDK4/6激酶的结合，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。经多项研究证实CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联用能够延缓和逆转内分泌耐药，提高治疗效果，这种联合方案因此受到了临床专家的认可，并纳入了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》的优先推荐。

　　在新版指南中，以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂被明文纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线治疗推荐，这主要是基于哌柏西利、阿贝西利和ribociclib分别在PALOMA、MONARCH和MONALEESA系列研究中取得了相比传统内分泌单药治疗更为优异的疗效成果。其中在CDK4/6抑制剂的一线研究中，包括PALOMA-2、MONALEESA-2、MONALEESA-7、MONALEESA-3、MONARCH-3研究显示，相比既往单纯内分泌治疗的PFS仅一年之久，在此基础上增加CDK4/6抑制剂联合治疗，患者的PFS可以提高到超过两年，甚至接近30个月，而且部分研究中的总生存期（OS）也有所提高。同样，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的后线研究中，包括PALOMA-3、MONARCH-2、MONALEESA-3研究也显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能显着改善患者的PFS.这些重磅研究成果，有力推动了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》中关于HR+乳腺癌治疗策略的更新。

　　新版指南指出：“晚期乳腺癌通常很难治愈，但合理的治疗能够缓解症状，改善生活质量，并可以明显延长生存时间，部分患者可长期带瘤生存。”这说明尽可能的延长OS,并提高患者的生活质量，是针对不可治愈晚期乳腺癌患者的治疗目标。在临床试验中，OS是一个非常重要的研究终点，往往作为评估肿瘤临床获益和药物疗效的金标准。对于晚期不可治愈的肿瘤，其OS获益需要建立在多线治疗的基础上，比如一线、二线甚至三线治疗PFS的改善，其综合获益结果可能带来OS的显着延长。

　　哌柏西利是首个在国内上市的CDK4/6抑制剂，它能获得新版指南的优先推荐主要是基于PALOMA-2和PALOMA-3研究成果，在PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗可以取得27.6个月的中位PFS,显着优于内分泌单药治疗的14.5个月。亚组分析显示，内脏转移患者中位PFS可从12.3个月延长至19.3个月，降低了38%的疾病进展和死亡风险。而对于既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组患者，其中位PFS从13.9个月延长至23.7个月，降低了45%的疾病进展和死亡风险。仅骨转移的亚组中，可观察到中位PFS从11.2延长至36.2个月，降低了59%的疾病进展和死亡风险。在PALOMA-3研究[3]中，哌柏西利联合氟维司群二线治疗在既往内分泌治疗中进展或复发的HR+/HER2-患者，能显着改善中位PFS（11.2个月 vs 4.6个月），且中位OS可延长6.9个月（34.9个月 vs 28个月），虽然未达到统计学意义，但是在既往内分泌敏感的继发耐药患者中，中位OS从29.7个月延长至39.7个月（HR=0.72，95%CI:0.55-0.94），差异具有统计学意义。这些数据说明不论是内脏转移还是仅骨转移亦或是内分泌耐药患者，哌柏西利都能显着改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS,而哌柏西利在一线或二线治疗中获得PFS的显着延长，能为OS获益打下坚实的基础。并且值得一提的是，哌柏西利一线治疗患者的生活质量提高，治疗满意度高，提高了后续治疗的依从性，也能使得患者的整体生存得到延长。

　　此外，需要注意的是，尽管OS是一个普遍公认的评估终点，但是OS要求样本量大、随访期长、费用高，易受后续药物干扰混淆生存期的分析。考虑到OS诸多限制，CDK4/6抑制剂临床研究终点的设计往往使用PFS替代OS,以直接反映CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗优于单纯的内分泌治疗。而OS的影响因素较多，如果是不同研究之间OS获益的间接比较需要理性看待。

　　哌柏西利的一系列随机对照试验能为临床指南提供循证医学证据，它的真实世界研究成果则有助于检验指南推荐的可实践性。自哌柏西利问世以来，积累了大量真实世界研究成果。新版指南就新增了一项来自Flatiron数据库的评估哌柏西利联合来曲唑一线治疗1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌的回顾性真实世界研究，最新成果发表在《Breast Cancer Research》杂志上。结果显示，哌柏西利联合来曲唑的真实世界无进展生存期（rwPFS）在未校正基线、使用逆处理概率加权（sIPTW）法和倾向得分匹配（PSM）法分析中均显着高于单纯使用来曲唑（P<0.0001）。而且更令人称赞的是，该研究证实哌柏西利联合来曲唑治疗可以带来显着的OS获益。在未校正基线分析中，两组的中位OS分别为未达到和40.3个月（HR=0.63，95% CI:0.54-0.75，P <0.0001）。使用sIPTW法校正后的两组中位OS分别为未达到和43.1个月（HR=0.66，95% CI:0.53–0.82，P=0.0002）。使用PSM法分析的两组中位OS分别为未达到和43.1个月（HR=0.58，95% CI:0.46–0.73，P<0.0001）。

　　这项真实世界研究达到了PFS和OS两个主要研究终点，进一步验证了哌柏西利联合内分泌治疗能显着改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益，从随机对照试验到以此研究为代表的一系列真实世界研究成果的披露，意味着哌柏西利联合内分泌治疗从循证到实践，是能为晚期乳腺癌患者带来生存希望的优化治疗模式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：哌柏西利/帕博西尼(PALBOCICLIB)治疗乳腺癌有哪些注意事项？

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