近年来，ER阳性的乳腺癌治疗不断推陈出新，靶向联合内分泌治疗的新模式更是大放异彩。在传统内分泌治疗药物基础上联合CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等靶向药物，使得HR晚期乳腺癌患者的生存期不断延长，逐渐改变了乳腺癌治疗的新格局。ER阳性患者的乳腺癌患者的标准治疗，内分泌联合CDK4/6抑制剂的靶向治疗已经是非常成熟的方案，国内外指南和共识均一致推荐，对于激素受体阳性(HR)的晚期乳腺癌患者，除非存在肿瘤内脏危象，或疾病快速进展急需迅速控制，否则应优先推荐内分泌治疗。乳腺癌治疗的代表药物包括：雌激素受体（ER）调节剂（他莫昔芬）、ER下调剂（氟维司群）、芳香化酶抑制剂（AI）如非甾体类（阿那曲唑和来曲唑）和甾体类（依西美坦）。

　　CDK4/6抑制剂：CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，ER乳腺癌会过度表达CDK4/6，促进肿瘤细胞增殖。研究MONARCH2、研究PALOMA3等III研究结果均证实，CDK4/6抑制剂与氟维司群或芳香化酶抑制剂的联合治疗方案能够显著延长患者的生存获益。

　　mTOR抑制剂：mTOR抑制剂的研究也较为为成熟。在ER乳腺癌中，生长因子受体以及下游信号转导通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER乳腺癌内分泌耐药的治疗策略，III期研究BOLERO-2中显示，相比于依西美坦单药治疗，依维莫司依西美坦组可显著延长中位PFS.

　　想要了解PI3K抑制剂，当然要先了解PI3K通路。PI3K通路的全称是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3Ks)通路，它的激活将促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，同时预示着患者的耐药性更强和预后更差。其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变，15%的恶性肿瘤会发生PIK3CA突变，约26%的乳腺癌存在PIK3CA突变，而在ER/HER2-的乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率则高达40%。研究发现，PIK3CA突变后不仅异常激活PI3Kα，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，真的是“罪大恶极”。因此，PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。在研究的初期，泛PI3K抑制剂取得了一定的疗效，但毒性大、患者耐受性差。所以探索PI3K特异性抑制剂成为研究的关键。

　　功夫不负有心人，——首个FDA批准的PI3Kα抑制剂终于出现了。阿培利司是特异性选择的PI3K抑制剂，能够特异性靶向PI3Kα亚型，不仅疗效好，而且副作用较低、患者耐受性佳。一项全球性III期临床研究——SOLAR-1研究证实：在PIK3CA突变患者中，阿培利司联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，显著延长患者的无进展生存期（PFS）近一倍，且安全性良好。研究结果显示，在PIK3CA突变队列，阿培利司氟维司群治疗组中位PFS（mPFS）为11个月，而氟维司群单药组为5.7个月。与氟维司群单药治疗相比，阿培利司氟维司群联合治疗显著降低疾病进展或死亡风险35%。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂一直是抗癌候选药物是制药公司竞相开发的焦点。SOLAR-1研究结果显示：与单药内分泌治疗相比，PIK3CA抑制剂联合内分泌治疗能够显著延长HR/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS,且患者耐受性良好。阿培利司成为唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方法。截至目前，该药已在48个国家获得批准。可以预见更多国内制药公司会增加在PI3K/AKT/mTOR通路的研发投入，为HR/HER2-晚期乳腺癌患者带来更多的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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