在肝癌的治疗过程中，联合治疗可谓是异军突起，“T+A”方案一线治疗在中国患者人群中更是获得了长达24个月的长期生存。基于这一联合方案的优异成果，各种以靶免联合为基础的进口/国产组合也是层出不穷，在未来一段时间都将是大热的研究方向。

　　PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂联合具有互补作用机制：VEGF通路抑制剂使肿瘤中的血管正常化，增加免疫细胞和抗癌药物的浸润，可能提高免疫治疗的有效性。Avelumab是一种人类抗PD-L1单克隆抗体，结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1通路。此次研究人员报告了来自VEGF Liver 100 研究(NCT03289533)的最终分析结果。VEGF Liver 100 (NCT03289533)是一项开放标签、多中心、1b期试验。共纳入22例晚期肝癌患者，每2周静脉注射Avelumab 10mg/kg+阿昔替尼5mg(BID)，直至疾病进展、不可耐受的毒性或停药。研究的主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期(PFS)、客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、肿瘤反应时间(TTR)、反应持续时间(DOR) 和总生存期（OS）。研究结果显示，21例(95.5%)患者发生治疗相关AEs (TRAEs)，16例患者发生3级TRAE事件（72.7%）。最常见的3级TRAE为高血压（=11[50.0%]）、PPE综合征（=5[22.7%]）和食欲下降（=3[13.6%]）。没有患者出现4级TRAE,也没有与治疗相关的死亡。10名患者（45.5%）出现免疫相关AE(irAE)。最常见的irAE是免疫相关的甲状腺疾病，包括甲状腺功能减退(n = 7[31.8%])和甲状腺功能亢进(n = 3[13.6%])。根据RECIST 1.1评估了22例患者的应答，其中3例(13.6%)有部分应答（PR），12例(54.5%)病情稳定（SD）。ORR和DCR分别为13.6% (95% CI: 2.9~34.9%)和68.2% (95% CI: 45.1%~86.1%)。根据mRECIST标准评估的ORR和DCR分别为31.8% (95% CI: 13.9~54.9%)和68.2% (95% CI: 45.1%~86.1%)。两种标准评估的mTTP和mDOR均分别为1.1个月和7.3个月。根据RECIST 1.1评估的mPFS为5.5个月，根据mRECIST标准评估的mPFS为3.8个月。所有患者的mOS为14.1个月，1年OS率为54.5%。亚组分析显示，20例患者可评估PD-L1表达，其中17例(85.0%)为PD-L1阳性。在PD-L1+和PD-L1-肿瘤患者中，根据RECIST 1.1标准评估的ORR分别为17.6% (95% CI: 3.8 43.4%)和0% (95% CI: 0 70.8%)，mPFS分别为5.6个月和5.5个月，mOS分别为NE和8个月。

　　在这项针对局部晚期或转移性HCC患者的1b期研究中，Avelumab联合阿昔替尼具有可管理的安全性，作为晚期HCC的一线治疗也显示出临床活性。

　　1. 在本研究中，根据RECIST标准评估的ORR为13.6%，而根据mRECIST标准评估的即为31.8% (其中9.1%完全缓解)。虽然，相比现有的靶免联合方案来说，Avelumab联合阿昔替尼的ORR较低，但仍然显示出一定的抗肿瘤活性：在一项单臂1b期研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除的HCC患者，ORR分别为RECIST评估的36%和mRECIST评估的46%。在另一项单臂1b期研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除的肝癌患者的一线治疗，RECIST和mRECIST评估的ORR分别为36%和39%。而在随后的III期IMbrave150研究中，根据RECIST 1.1进行的独立评估显示，联合组的ORR为27%，索拉非尼组为12%。

　　2. 在本例研究中，根据RECIST1.1和mRECIST标准评估的中位无生存期(PFS)分别为5.5个月和3.8个月，中位OS为14.1个月。与其他单药或联合治疗相比，Avelumab联合阿昔替尼未观察到PFS和OS的延长。在研究中，超过一半的患者在最初的抗肿瘤反应后由于出现不可耐受的毒性反应而需要减少剂量和/或中断阿昔替尼，这可能解释了依据mRECIST标准在患者中观察到的相对较难持久的PFS,这主要反映了VEGFR抑制剂的作用。

　　3. 本研究中PD-L1表达阴性患者数量较少，研究存在局限性。然而，研究结果仍然显示，与PD-L1−肿瘤相比，PD-L1+肿瘤患者的OS更长。此前，帕博利珠单抗的一项II期研究的初步结果显示，PD-L1表达与肿瘤客观反应无显著相关性。此外，在纳武利尤单抗的I/II期研究中，无论肿瘤细胞上的PD-L1表达如何，都会发生客观反应。因此，联合治疗的疗效与PD-L1表达情况是否相关仍然需要进行更大规模的前瞻性研究来证实。

　　4. 在不良反应方面，Avelumab联合阿昔替尼治疗发生≥3级TRAE事件的患者比例较高，为72.7%。同为1B期研究，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗入组患者较多，但≥3级不良反应的比例更少，为67%；此外，III期IMbrave 150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗出现3~4级不良反应的患者比例仅为57%，其中36%与治疗相关。

　　可以看出，Avelumab联合阿昔替尼一线治疗并没有显示出更好的疗效和安全性，其在肝癌治疗中的应用可以说是“路漫漫其修远兮”。随着靶免联合治疗的不断发展，肝癌的治疗方案也将不断发生改变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：肾癌靶向药阿昔替尼/阿西替尼(AXITINIB)的安全性如何？

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