与传统肿瘤的药物如细胞毒类药物、调节体内激素平衡的药物、分子靶向药物等不同，ADC类药物是一种特殊类型的药物，药物物包含3个关键组分：单克隆抗体、小分子细胞毒药物以及起到连接作用的接头。它将单克隆抗体与小分子细胞毒药物通过化学的方法偶联到一起，利用抗体与抗原的特异性亲和作用，将连接的药物靶向输送至肿瘤细胞部位，以增强抗体治疗活性、提高毒素杀伤肿瘤细胞的靶向性，并降低其对正常组织的毒副作用。

　　单克隆抗体

　　单克隆抗体是抗体偶联药物发挥靶向作用的核心部件，它所识别、结合的靶标是抗体偶联药物开发的关键因素。

　　接头

　　桥接的接头一般有可裂解接头和非裂解的稳定街头。接头分子对于抗体偶联药物的稳定性、DAR异质性具有至关重要的影响。目前ADC产品即采用硫桥法、引入非天然氨基酸、酶促反应等策略实现了偶联的位点特异性，从而大大提高了质量水平。

　　细胞毒类药物

　　据统计，ADC药物进入体内后，仅有约2%的分子能够到达靶细胞起到杀伤作用，这要求ADC所偶联的细胞毒药物需有非常高的杀伤活性，IC50需达到nmol/L以下才能起到显著的治疗作用。目前的常见偶联的细胞毒药物一般可以分为3类，有丝分裂抑制剂、DNA合成阻断剂和拓扑异构酶抑制剂等。

　　enhertu由人源化抗HER2-IgG1单克隆抗体，通过基于四肽的可切割连接物共价连接到拓扑异构酶I抑制剂（DXd,喜树碱类似物）组成。

　　药动学

　　Enhertu代谢途径与内源性IgG代谢途径相同，在体内降解为小肽和氨基酸；体外研究表明，Enhertu上的小分子细胞毒药物——DXd在体内由CYP3A4代谢。Enhertu的t1/2约为5.7天，清除速率为0.42L/d.药物与利托那韦、伏立康唑联用时可致自身的AUC少量增加，但不具有临床意义。在轻、中度的肾功能不全的患者及轻度肝功能不全患者中不需要进行剂量调整，中度肝功能不全的患者在使用Enhertu需要进行密切监测。

　　药效学

　　在体外实验中，DXd对拓扑异构酶I抑制能力比喜树碱类似物伊立替康的活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）高10倍，作为ADC的有效载荷时，DXd有望具有足够的抗肿瘤作用。

　　临床试验结果

　　乳腺恶性肿瘤：在治疗平均接受过6种前期疗法（包括ado-trastuzumab emtansine,trastuzumab,pertuzumab等）的HER2阳性乳腺癌患者中，enhertu达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。

　　胃恶性肿瘤：在晚期HER2表达的肿瘤中，enhertu达到43.2%的ORR和79.5%的DCR.

　　其他肿瘤：HER2表达和/或突变的NSCLC患者亚组，确诊的ORR为58.8%，DCR为88.2%。在HER2表达的晚期结直肠癌患者中，ORR为15.8%。

　　enhertu作为正在进行临床试验的药物，现在下最终结论还为时过早，但是药物前期试验结果还是让我们有底气去相信该药具有很大前景。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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