复发难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）目前的治疗需求在于缺乏能够提供深度缓解的治疗方案，避免维持治疗时间的延长。目前多项研究正在探索相关联合方案在R/R CLL中的疗效，其中维奈克拉和利妥昔单抗的联合方案虽然能够控制R/R CLL的治疗时间，但无法提高患者的CR率。伊布替尼、acalabrutinib等新型BTK抑制剂的出现为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗带来了改变。临床前研究证实：维奈克拉联合伊布替尼在原代CLL细胞和小鼠模型中具有协同作用。相关研究也已证实维奈克拉联合伊布替尼方案一线治疗CLL的疗效。II期VISION研究对维奈克拉联合伊布替尼在R/R CLL中的疗效和安全性进行了探索，现将该研究主要结果整理如下。

　　II期VISION研究（NCT03226301）纳入了先前接受过≥1线免疫化疗治疗后，诊断为R/R CLL同时肌酐清除率≥30mL/min的患者。研究纳入的患者首先接受2个周期（28天周期）的伊布替尼单药（420mg/天）治疗，第3周期开始在接受伊布替尼治疗的同时接受剂量递增的维奈克拉治疗，第4-15周期接受全剂量（400mg）维奈克拉联合伊布替尼治疗。第15个周期治疗完成后，血液和骨髓检测达到部分缓解（PR）和无法检测微小残留病（uMRD）的患者随机分配接受伊布替尼的维持治疗或观察等待。观察等待期间MRD复阳的患者将重新开始维奈克拉和伊布替尼的联合方案治疗，伊布替尼维持治疗期间MRD复阳的患者将继续接受伊布替尼方案的维持治疗。第15个周期治疗完成后MRD阳性的患者将同样接受伊布替尼的维持治疗。治疗期间出现疾病进展的患者将退出研究。联合方案治疗后达到缓解或接受维持治疗的患者，如果因MRD复阳而重新开始治疗则不被视为疾病进展。

　　研究自2017年7月至2019年1月共纳入230例患者。研究纳入患者的中位年龄为67岁（范围：40-83岁）；71%的患者为男性；65%的患者WHO体力状况评分为0分；84%的患者Binet分期为B/C期；71%的患者接受过标准的免疫化疗治疗；18%的患者具有TP53畸变（17p缺失和/或TP53突变）；57%的患者IGHV未突变。VISION研究接受中期分析的51例患者中，49例患者完成了前2个周期的伊布替尼单药治疗，43例（84%）患者完成了全部15个周期的治疗。其中27例（53%）患者达到完全缓解（CR），15例（29%）患者达到PR.

　　治疗的前15个周期中，严重不良事件（SAE）的累计发生率为57%。1例患者在伊布替尼单药治疗期间因不明原因死亡，1例患者在联合方案治疗期间因肺癌死亡。值得关注的不良事件（≥2级）中，9例（18%）患者报告心房颤动（1例3级、8例2级）、7例患者报告出血（1例3级、6例2级）、33例患者报告感染（1例4级、18例3级、14例2级）。最常见的感染部位为呼吸道，其次为尿路和皮肤。

　　研究中患者的外周血缓解程度在治疗期间持续改善：28例（55%）患者在完成15个周期的治疗后达到uMRD,20例（39%）患者获得骨髓uMRD（流式细胞术检测10-4水平）。该联合方案的uMRD率与先前相关研究发表的维奈克拉联合利妥昔单抗方案治疗R/R CLL的结果相似，同时CR率显著更高。完成15个周期治疗的43例患者中，14例患者外周血和骨髓同时获得uMRD,这部分患者按照2:1的比例随机分配接受伊布替尼维持治疗或观察等待。维奈克拉联合伊布替尼方案在R/R CLL中展现出了较好的疗效，同时安全性与既往报道的CLL相关研究结果一致，没有发现新的安全性事件。

　　VISION研究中维奈克拉联合伊布替尼方案在R/R CLL中的缓解率（CR率：57%；PR率：25%）与英国相关研究中的结果相似，低于该方案在CLL一线治疗中88%的CR率，显著高于维奈克拉联合利妥昔单抗方案在R/R CLL中8.2%的CR率。但该联合方案与维奈克拉联合利妥昔单抗方案治疗R/R CLL的uMRD率相似，提示不同治疗方案针对不同疾病部位（淋巴结、脾脏、骨髓、外周血）存在不同疗效。MRD和疗效的评估应当结合靶向治疗方案的类型、疾病的临床疗效和分子特征进行分析。

　　该研究后续将探索维奈克拉和伊布替尼联合方案的安全停药时机，研究将主要关注：治疗15周期后外周血和骨髓达到uMRD的患者是否无需进一步治疗、观察等待过程中MRD复阳的患者重新开始维奈克拉联合伊布替尼的治疗能否预防疾病进展。相关研究结果将于2021年底公布。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)可以治疗慢性淋巴白血病患者吗？

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