伊布替尼被证实在多种血液系统肿瘤中有效，但它的起效是否会增加基因组不稳定性，导致患者处于复发风险中，目前尚无定论。近期，Morande等的研究替我们回答了这个问题。

　　伊布替尼目前已经作为CLL的标准治疗。近期的研究已经证实了它的临床有效性以及低毒性。但是仍有1/3接受了伊布替尼治疗的病人最终复发。许多患者产生耐药归因于ibrutinib的靶点布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)或磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)的突变。Compagno等的一项临床前研究表明，BTK抑制剂会通过激活胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）导致正常的和肿瘤性B细胞基因组的不稳定性增加。这似乎意味着使用了伊布替尼的病人注定会因为此药导致疾病复发。然而Compagno等人研究所使用的MEC-1细胞株来源于一位慢淋病人。Morande等人使用原代细胞进行的体外以及体内研究发现，使用伊布替尼治疗后的病人体内AID水平下调，同时，也抑制了通过CD40L和IL-4介导的原代细胞AID表达。而CD40L以及IL-4是CLL肿瘤微环境中的重要组成部分，其促进了CLL的存活以及增殖。进而证实了伊布替尼的使用可以稳定病人的基因组表达，减少复发。

　　CLL的肿瘤微环境尚未完全清晰。微环境会影响肿瘤细胞的存活和增殖，会促进耐药性克隆的扩增。我们对伊布替尼现有的理解是，其可以促进CLL细胞从增殖中心中迁移，并减少它们的总体生存周期。Morande等人通过测定Ki-67评估CLL病人AID表达，证实了这群表达AID的细胞在接受伊布替尼治疗后迅速减少。这意味着伊布替尼可阻断CLL细胞内发生突变的通路，同时也携带克隆突变的通路。因此，为何一部分病人在使用伊布替尼后出现与BTK以及PLCγ2突变有关的耐药，这个问题很难回答，未来或许可以从未接受过伊布替尼治疗的病人中找到答案。对于一些特别容易产生伊布替尼耐药的患者，其可能原因是病人本身已经出现了BTK和PLCγ2的突变，据报道，这些突变多以低频突变出现，而非诱导突变。

　　那么伊布替尼是如何影响CLL患者细胞的呢？ 该化合物对BTK具有高度特异性，其在B细胞中的主要下游的靶点是PLCγ2和Wiskott-Aldrich综合征蛋白(WASp)，但这可能不是它的全部作用机制。为了更充分了解伊布替尼对CLL细胞的影响，Morande等人从CLL患者中分离出表型与高增殖指数相关的肿瘤细胞。然后，他们对这些细胞进行了磷蛋白分析，发现伊布替尼导致JAK1在Tyr1022位点的去磷酸化，从而使该激酶的功能失活。在细胞中活化JAK1会激活PI3K通路；与伊布替尼导致CLL细胞失活的机制一致。作者进一步观察到与该通路相关的关键蛋白的磷酸化的变化，该通路在控制增殖和凋亡中起到的作用，可能可以解释在这些患者中观察到的Ki-67表达细胞减少和CLL细胞凋亡增加的现象。JAK1以STAT6为磷酸化目标，然后将其转移到细胞核，并负责诱导AID表达。实际上，Morande等人在体外模拟了这一过程，并证明伊布替尼处理后的CLL细胞可以降低STAT6的磷酸化并降低AID表达。

　　因此，除了通过BTK靶点阻断BCR通路，伊布替尼或许可以在其他通路中发挥作用。在此通路中，BTK是调节CLL细胞JAK1表达的关键，BTK在CD40刺激后的B细胞上被激活，并产生一系列变化，如蛋白酪氨酸磷酸酶，可以去磷酸化JAK1和STAT6并下调IL-4信号。未来需要进一步的研究来比较伊布替尼与IL-4或CD40L/IL-4介导CLL细胞增殖的影响。

　　Morande等人的研究为进一步研究伊布替尼及其类似化合物的作用机制奠定了基础。这些化合物并不仅仅是BCR通路抑制物，因为它们似乎也影响了另一个关键的信号通路，该途径负责耐药克隆的发生和发展。因此，伊布替尼似乎比我们认为的更安全，可能是最有用的一线治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)可以治疗ABC型DLBCL患者吗？

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