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帕比司他(Farydak/Panobinostat)可以治疗KRAS基因突变的非小细胞肺癌?

时间:2021-11-05 10:23 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       EGFR基因突变的患者可以使用易瑞沙来进行靶向治疗,但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变,就导致了“短路”,也就是下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖了,上游EGFR再用易瑞沙抑制效果就不好了。但是“魔高一尺,道高一丈”,帕比司他这个药物可以和易瑞沙联合,体外实验和体内实验都证明这两个药物联合可抑制肿瘤生长。

  机制上是帕比司他抑制了TAZ的转录,两个药物联合会下调TAZ和TAZ下游通路,TAZ这个东西大家可以不一定要完全理解,只需要知道TAZ在癌症进展中起着关键作用,TAZ的上调促进了肺癌的发生,且与非小细胞肺癌患者的生存率低有关系。TAZ和EGFR信号之间有正相关性,如果肺癌患者的EGFR和TAZ信号都上调则预后较差。结论咱们先说到这里,现在来看下研究数据,即机制上是怎么回事。

帕比司他

  先看体外实验,A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌的细胞系,它们的特点是EGFR基因野生型(没有发生突变),但是KRAS基因发生了突变,这三种细胞系,如果使用易瑞沙处理几乎不出现凋亡现象,即易瑞沙对这种癌细胞没有什么作用。而帕比司他可以促进这三种癌细胞凋亡,但是如果将帕比司他和易瑞沙联合使用,则三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大,即这两种药物具有协同作用。

  我们知道靶向药物之所以有作用是因为抑制一些蛋白的活性,或者下调一些基因的表达,即在分子机制上是有其原因的。对于易瑞沙和帕比司他联合处理KRAS突变的肺癌细胞系后,检测一些基因的表达谱发现,一些与EGFR、E2F基因靶标相关基因下调,YAP/TAZ信号通路调控EGFR的配体,在KRAS突变的癌症发生过程具有重要作用,而帕比司他和易瑞沙联合会下调TAZ和EGFR信号通路的基因。

  鉴于专业性,癌度不对这个文献做过度解读,不过研究者通过一系列试验发现帕比司他和易瑞沙联合使用,抑制了TAZ蛋白的水平。研究者在老鼠里面做了体内试验,对免疫缺陷的老鼠移植人的肺癌细胞系A549,之后这些老鼠就长了肿瘤,分别使用几种药物进行处理,计量为易瑞沙(50mg/kg,每周三次),帕比司他(12.5mg/kg,每周两次),或者两种药物联合使用,共治疗有4周的时间。

  易瑞沙适度抑制了老鼠的肿瘤生长,但是帕比司他的抑制效果就强多了,如果是帕比司他和易瑞沙联合使用,则老鼠的肿瘤被抑制的更强了切除下的肿瘤表明,大面积的肿瘤细胞是坏死的。之前的研究表明,这个目前市面上可以拿到的药物,帕比司他可与其他靶向药物组合,达到一定的抑制肿瘤发生的作用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小雪)
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