惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）是一种异质性的恶性肿瘤，其特征是慢性缓解和复发。对于疾病进展需要治疗的iNHL患者，获批的治疗选择有限。CHRONOS-3研究的阳性结果证明库潘尼西与利妥昔单抗联合应用具有潜在的临床获益，可以解决这些患者未满足的医疗需求。CHRONOS-3 研究是一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究，在既往接受过至少一线或多线治疗的复发性惰性NHL患者中评估库潘尼西+利妥昔单抗 vs 安慰剂+利妥昔单抗的疗效和安全性，其最新研究结果在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）杂志。

　　库潘尼西是一种静脉注射泛I类PI3K抑制剂，在接受过至少两种治疗的复发性或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中显示出单药治疗的疗效和安全性。CHRONOS-3研究旨在评估copanlisib联合利妥昔单抗治疗复发性iNHL患者的疗效和安全性。

　　CHRONOS-3是一项多中心、双盲、随机、对照、Ⅲ期研究，在亚洲、澳大利亚、欧洲、新西兰、北美、俄罗斯、南非和南美洲的186家医学中心进行。患者年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤2，经组织学证实的CD20阳性惰性B细胞淋巴瘤，在最后一次含抗CD20单克隆抗体治疗后复发，且无进展和无治疗至少12个月，或不愿意或不适合接受化疗至少6个月的患者入组。按照2:1，患者被随机分配至copanlisib组（60 mg，在第1、8、15天按照间歇方案静脉输注1h [28天周期]）+ 利妥昔单抗（在第1周期的第1、8、15和22天以及第3、5、7和9周期的第1天每周静脉给予375 mg/m2）或安慰剂+利妥昔单抗，根据组织学、无进展和无治疗间期、是否存在大肿块、既往接受过PI3K抑制剂治疗进行分层。主要终点是设盲中心审查的全分析集（所有随机化患者）的无进展生存期（PFS）。在至少接受1次任何研究药物给药的所有的患者中评估安全性。

　　2015年8月3日至2019年12月17日，652例患者接受了入组筛选。458例患者中的307例被随机分配至copanlisib + 利妥昔单抗组，151例患者被随机分配至对照 + 利妥昔单抗组。既往全身治疗的中位数量为2(IQR 1-3)；221例患者(48%)既往接受过一线治疗。几乎所有患者，458例中的455例(99%)接受过利妥昔单抗治疗，112例(24%)接受过至少一次利妥昔单抗单药治疗。在总共458例患者中，67例(15%)观察到糖尿病等合并症，167例(36%)观察到高血压。

　　无进展生存期的中位随访19.2个月(IQR 7.4～28.8)，共205例事件，copanlisib + 利妥昔单抗与对照 + 利妥昔单抗相比，PFS表现出统计学和临床意义的显著改善；copanlisib + 利妥昔单抗组的中位PFS分别为21.5个月(95%CI 17.8～33.0),安慰剂 + 利妥昔单抗组为13.8个月（10.2～17.5)；风险比0.52[95%CI 0.39～0.69]；p<0.0001)。库潘尼西 + 利妥昔单抗组104例(34%)患者和安慰剂 + 利妥昔单抗组22例(15%)患者中观察到，在copanlisib + 利妥昔单抗组137例(45%)患者和安慰剂 + 利妥昔单抗组44例(29%)患者中观察到部分缓解。库潘尼西 + 利妥昔单抗组中位至首次总体客观缓解时间和至完全缓解时间分别为1.8个月（IQR 1.7–2.1个月）和3.7个月（1.8–7.4个月），安慰剂 + 利妥昔单抗组分别为2.1个月（1.7–5.4个月）和3.7个月（1.8–5.6个月）。根据研究者评估，在可评价患者中，库潘尼西 + 利妥昔单抗组276例患者中有271例(98%)肿瘤缩小，而安慰剂 + 利妥昔单抗组139例患者中有120例(86%)肿瘤缩小。

　　库潘尼西 + 利妥昔单抗联合治疗具有可接受的安全性，报告的不良事件与每种药物作为单药治疗时已知的安全性一致，且无新的或非预期的不良事件发生。

　　最常见的3-4级不良事件为高血糖（copanlisib + 利妥昔单抗组173/307例患者[56%]vs对照 + 利妥昔单抗组12/146例患者[8%]）和高血压（122例[40%]vs 13例[9%]）。接受copanlisib + 利妥昔单抗治疗的307例患者中有145例(47%)报告严重治疗相关不良事件，接受对照 + 利妥昔单抗治疗的146例患者中有27例(18%)报告严重治疗相关不良事件。库潘尼西 + 利妥昔单抗组发生1例(< 1%)药物相关死亡（肺炎），对照 + 利妥昔单抗组未发生。

　　库潘尼西联合利妥昔单抗与安慰剂联合利妥昔单抗相比可改善复发性iNHL患者的PFS。据我们所知，copanlisib是第一个安全的与利妥昔单抗联合使用的PI3K抑制剂，也首次表明与利妥昔单抗联合应用在复发性iNHL患者中具有广泛和优越的疗效。亚组分析显示，该联合方案在B细胞iNHL的所有组织学亚型中均观察到PFS获益，在所有预先指定的亚组中，PFS也有所改善。次要终点方面，客观缓解率、完全缓解率、缓解持续时间和至进展时间的显著改善也显示了该联合治疗的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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