NSCLC中ROS1基因突变发生率为1%~2%。一项多中心回顾性研究旨在确定克唑替尼一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者的疗效，预后因素和耐药机制。回顾性分析来自中国5所医院的56例接受克唑替尼一线治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者数据，评估患者临床特征，一线克唑替尼治疗结局和预后因素。此外，在克唑替尼耐药患者队列中分析克唑替尼耐药机制。患者中位年龄是53.0岁，大多数患者（91.1%）肿瘤病理类型为腺癌。一线克唑替尼治疗的中位无进展生存期（mPFS）是23.0个月，中位总生存（mOS）60.0个月。

　　行多变量分析，女性患者的mPFS较男性患者更短（12.0个月 vs 24.0个月，P=0.015），基线＞2个器官转移患者的mPFS劣于≤2个器官转移患者（4.0个月 vs 24.0个月，P＜0.001）。此外，基线＞2个器官转移患者的mOS短于≤2个器官转移患者（6.0个月 vs 60.0个月，P＜0.001）。多变量分析进一步显示基线＞2个器官转移患者是PFS的唯一独立预后因素（P=0.008）。4/8例（50%）克唑替尼耐药患者具有ROS1激酶域G2032R突变。克唑替尼一线治疗可为中国ROS1阳性晚期NSCLC患者带来获益。克唑替尼耐药和ROS1激酶域G2032R突变相关。

　　2007年发现ROS1基因突变是肺癌等多种肿瘤的驱动基因。ROS1基因突变在NSCLC中的发生率为1%~2%，属于NSCLC的少见靶点。ROS1阳性患者更为年轻，女性患者更多见，不吸烟，多为腺癌患者。ROS1的融合蛋白包括CD74，SLC34A2和TPM3等。在Ⅰ期PROFILE 1001研究中，ROS1重排NSCLC患者接受克唑替尼治疗的mPFS为19.3个月。在Ⅱ期研究中，127例东亚患者接受克唑替尼治疗的mPFS为15.9个月。基于这些研究数据，2017年中国批准克唑替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的治疗，克唑替尼也成为国内外各大权威指南对于ROS1阳性晚期NSCLC患者的推荐治疗。但是这些研究中纳入一线治疗患者数量有限，因此进行研究回顾性分析了克唑替尼一线治疗患者数据。

　　研究显示患者接受克唑替尼一线治疗的mPFS长达23个月，其中5例患者的mPFS超过50个月，明显长于克唑替尼Ⅰ、Ⅱ期研究数据。而患者的mOS达到5年。因此，对于ROS1阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼一线治疗有望达到长期生存并有良好的安全性，克唑替尼也作为ROS1阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案。然而研究也发现基线多个器官受累，肿瘤负荷大的患者使用克唑替尼治疗获益有限。因此，对于广泛转移的ROS1阳性患者，联合治疗策略是否可带来获益和最佳序贯治疗方式等还需要进一步探索。总之，当前研究显示克唑替尼一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者可达到持久获益，为患者带来长生存可能，真实世界数据再次证实克唑替尼是ROS1阳性晚期NSCLC患者的一线优选方案。

　　这是第一项评估ROS1阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼一线治疗疗效和预后的多中心队列研究。研究显示ROS1阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼一线治疗的mPFS达到23.0个月，mOS达到60.0个月，使得肿瘤慢病化成为可能。患者结局数据优于既往PROFILE 1001等研究数据，表明克唑替尼一线应用可为患者带来更多获益。

　　既往研究显示克唑替尼的获得性耐药终将产生，耐药机制和G2032R,D2033N,L2155S,S1986F/Y等ROS1激酶域点突变相关。此外，旁路活化机制也可以导致克唑替尼耐药。我们的研究发现G2032R突变发生于50%的耐药患者，和之前研究报道一致。我们在克唑替尼耐药患者中还发现新型L2026V突变。此外，研究发现耐药患者中存在共突变，如BRAF突变，ERBB2突变，CDKN2A,CDK4等细胞周期通路基因突变。由于缺乏基线配对标本，这些突变在克唑替尼耐药中的作用需要进一步在前瞻性研究中证实。对于克唑替尼耐药后患者，各种新一代药物可能有效。目前药物研究已在进行中，数据成熟后将带来确切答案。

　　研究证实克唑替尼一线治疗可为ROS1阳性晚期NSCLC患者带来显著获益，确定了克唑替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的地位，同时发现G2302R突变是克唑替尼最主要的耐药机制，需要积极探索新型靶向药物以克服耐药，为患者带来更长生存。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)是治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的靶向药？

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