恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见且致命的癌症，每年影响全球30,000多人，几乎在所有病例中都是致命的。暴露于石棉和随之而来的胸膜腔慢性炎症是大多数病例的原因，典型的疾病潜伏期为30-40年，特别是在DNA损伤修复和生殖系癌症易感综合征同时发生的情况下。

　　15年来，顺铂和培美曲塞联合化疗是唯一获得批准的全身治疗；该批准基于一项3期研究，该研究显示生存期从单独使用顺铂的9.3个月提高到使用组合的12.1个月。除了贝伐单抗（尚未在美国获得监管批准），在铂类双药化疗中添加新药并没有提高生存率。

　　遵循非小细胞肺癌范式，其中一线化疗与PD-1通路阻断相结合已成为晚期疾病的标准方法，目前正在MPM中探索化学联合免疫疗法。在一线环境中，德瓦鲁单抗与化疗的2期DREAM研究在6个月时达到了无进展生存（PFS）的主要终点，并表明该方案在这种情况下是可耐受的和有效的。此外，与化疗相比，抗CTLA-4抗体ipilimumab与抗PD-1抗体纳武单抗的组合显示可提高先前未治疗患者的生存率，而强大的疗效仅限于非上皮样组织学。

　　超过50%的MPM在参与DNA修复和同源重组的基因中携带种系或体细胞突变。通过序列或结构改变使肿瘤抑制基因（例如BAP1、NF2、CDKN2A、TP53和SETD2）失活被认为是MPM的主要致癌机制。MPM具有低肿瘤突变负荷（TMB），每兆碱基少于2个非同义突变。因此，被认为是一种具有低新抗原驱动免疫原性的肿瘤。然而，免疫检查点阻断对MPM的有希望的临床疗效需要深入的基因组和功能分析，以研究治疗反应和耐药性的机制。在这项PrE05052期试验（NCT02899195）中，研究了抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗与铂类化疗的组合，以确定安全性和有效性，并探索不可切除MPM患者反应的基因组和免疫学特征。

　　该研究报告抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗加铂类培美曲塞化疗治疗55名既往未经治疗、无法切除的胸膜间皮瘤患者。主要终点是与使用顺铂和培美曲塞化疗的历史对照相比的总生存期；次要和探索性终点包括安全性、无进展生存期和反应生物标志物。

　　德瓦鲁单抗联合化疗达到了预先指定的主要终点，中位生存期为20.4个月，而历史对照为12.1个月。治疗中出现的不良事件与已知的化疗副作用一致，所有由免疫疗法引起的不良事件均为2级或更低。综合基因组和免疫细胞库分析表明，更高的免疫原性突变负荷加上更多样化的T细胞库与有利的临床结果有关。全基因组结构分析表明，在上皮样组织学的响应肿瘤中，基因组的不稳定性更高。癌症易感基因发生种系改变的患者，尤其是参与DNA修复的患者，更有可能获得长期生存。该研究结果表明，德瓦鲁单抗与铂类化疗同时进行治疗具有有希望的临床活性，并且反应是由恶性胸膜间皮瘤的复杂基因组背景驱动的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：德瓦鲁单抗(DURVALUMAB)可显著改善不可切除肝癌患者的总生存期？

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