胆管细胞癌是一种相对少见的恶性疾病，手术提供了唯一的治愈手段，但仅有35%的患者有机会接受手术，而接受手术的患者中，35%的患者会在2年内出现疾病复发。胆管细胞癌包括肝内及肝外胆管细胞癌。编码成纤维细胞生长因子(FGFR)的基因在这一疾病的发生发展中发挥了重要作用，这一基因突变可导致细胞增殖、迁移及侵袭。10%-16%的患者携带这一突变。

　　目前，该病的一线标准治疗是吉西他滨联合铂类药物，尚无公认的二线治疗方案。培米替尼是选择性FGFR1-3抑制剂，本研究旨在评估培米替尼在经治胆管细胞癌患者中的疗效及安全性。

　　这是一项单臂、多队列的开放标签II期临床研究，共在146家研究中心进行。患者年龄≥18周岁、有病理学或组织学确诊的局部晚期或转移性胆管细胞癌，且经过至少一种系统治疗后疾病进展。PS评分0-2分。稳定性脑转移且超过4周不接受糖皮质激素治疗的患者允许入组。既往接受过相应靶向药物治疗的患者不允许入组，有HIV感染或活动型HBV、HCV感染的患者同样不能入组。FGFR基因检测基于Foundation One的二代测序进行。符合入组标准的患者，根据其基因突变状态分为3组：FGFR融合(队列1)；其他FGFR突变(队列2)；不携带FGFR基因突变(队列3)。符合入组标准的患者接受起始剂量为13.5mg的培米替尼治疗(口服2周，休息1周为一个周期)。患者可因毒性停止最多14天药物治疗。疗效评估时，前12周每6周进行一次，随后每9周进行一次。治疗应当持续进行，直至疾病进展，出现不能耐受的毒性反应或患者撤销知情同意。

　　本研究的主要研究终点为携带FGFR融合患者(队列1)接受治疗后的ORR；次要终点为携带其他FGFR基因突变或不携带FGFR基因突变患者的ORR以及全组患者的DCR、PFS、OS以及安全性等。本研究共有1206例患者接受基因检测，其中1120例患者不携带FGFR突变，86例患者符合入组标准，另有85例患者已接受Foundation One的二代测序，并携带FGFR基因突变，最终共有146例患者入组。其中107例患者携带FGFR融合突变，20例患者携带其它FGFR改变，另有18例患者不携带FGFR突变，所有入组患者均接受了至少一次的药物治疗。

　　全组患者中位随访时间为17.8个月，中位年龄59岁，86%的患者存在转移病灶，39%的患者既往至少接受过两种或两种以上的系统治疗。对列1、队列2、队列3的中位随访时间分别为15.4个月、19.9个月和24.4个月。3个队列治疗持续时间分别为7.2个月、1.4个月和1.3个月。在107例携带FGFR融合的患者中，98%的患者诊断为肝内胆管细胞癌。FGFR融合最常见的融合伴侣为BICC-1突变，占比29%。在数据截止时，76%的患者停止治疗，最常见的原因为疾病进展。结果显示，队列1的ORR为35.5%，DCR达82%。中位反应出现时间为2.7个月，中位PFS为6.9个月，中位OS目前尚未成熟，在仅有37%的患者出现死亡事件时，中位OS已达到21.1个月。在亚组分析中，不同亚组患者获益相似，融合伴侣对疗效无明显影响。队列2和队列3的ORR均为0%，DCR分别为40%和22.2%，中位PFS分别为2.1个月和1.7个月。队列2和队列3的中位OS分别为6.7个月和4.0个月。

　　全组患者最常见的任何级别不良反应为高磷酸血症(60%)，其他发生率≥40%的任何级别、全因不良反应包括脱发、腹泻、疲乏和味觉障碍。3-4度不良反应发生率为64%，其中相对最常见的分别为高磷酸血症(12%)、关节痛(6%)、口腔炎(5%)、低钠血症(5%)、腹痛(5%)和疲乏(5%)。没有治疗导致的死亡事件出现。培米替尼二线治疗携带FGFR融合的转移性胆管细胞癌患者是有效的潜在选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：胆管癌靶向药培米替尼/培美替尼(PEMIGATINIB)的临床研究数据

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