GIST患者中发生PDGFRA 外显子18突变的患者约占1.2%~12.8%。大部分接受伊马替尼一线治疗的转移或不可切除GIST患者，病情在10年内恶化，对于伊马替尼治疗后进展的GIST患者，接受以舒尼替尼为主的二线治疗，然而疗效欠佳，ORR仅为7%；指南推荐的三线瑞戈非尼治疗，ORR亦仅为5%。阿伐普替尼是一款在研、强效、高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。它是用于治疗GIST的Ⅰ型激酶构象抑制剂，可直接与KIT和PDGFRA突变导致下游信号传导激活的活跃性激酶构象结合。

　　阿伐普替尼已被证实了其对GIST中KIT和PDGFRA突变的广泛抑制作用。目前，在国内已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变导致，而阿伐普替尼 正是抑制该部位突变，从而产生强效临床活性。Ⅰ型激酶构象抑制剂的选择作用于KIT D816V和PDGFRA D842V高于Ⅱ型激酶构象抑制剂，临床前研究显示，其可强效、精准地抑制PDGFRA D842V（IC50：0.24 nM ）和KIT D816V突变（IC50：0.27 nM)。

　　阿伐普替尼在晚期GIST患者中开展了NAVIGATOR Ⅰ期临床研究，入组PDGFRA或KIT突变的转移性GIST患者或既往接受过≥2线TKI治疗的患者。结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，公布了其临床试验结果。在四线或以上治疗的晚期 GIST 患者（109例）中，阿伐普替尼的ORR为20%，中位缓解持续时间（DOR）为 7.3个月；既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者（23例）中，阿伐普替尼的ORR 为 26% ，中位DOR为10.2个月。值得关注的是，在PDGFRA D842V 突变的 GIST 患者（56例）中，阿伐普替尼的ORR 达到84%，12个月的DOR率为76.3%，12个月的PFS率为 81.3%。

　　ASCO大会上，研究者再次更新了阿伐普替尼 Ⅰ期研究NAVIGATOR的数据，分析显示，43例PDGFRA外显子18 突变的 GIST 患者中，阿伐普替尼的ORR 高达86%，其中3例患者取得完全缓解（CR），临床获益率（CBR）达到95.3%，111例疗效可评估的四线或以上治疗的GIST患者中，ORR为 22%，CBR为41%，中位DoR为10.2 个月，中位PFS为3.7个月。

　　基于NAVIGATOR研究数据，目前阿伐普替尼用于GIST晚期成人患者的两个适应证上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理。国家药品监督管理局（NMPA）已受理GIST精准靶向药物阿伐普替尼的两个适应证的上市申请，分别为：用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者。四线不可切除或转移性GIST成人患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)是治疗胃肠间质瘤精准靶向新药？

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