索托拉西布是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，将 KRAS G12C锁定在非活跃的GDP约束状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS.索托拉西布选择性靶向的 KRAS p.G12C 突变体，具有抗肿瘤活性。KRAS是一种GTP结合蛋白，它可将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导相结合。在2021年5月，索托拉西布作为肿瘤携带KRAS G12C突变且之前至少接受过一次系统性治疗的非小细胞肺癌成年患者的首个靶向治疗方法获得FDA批准。

　　CodeBreaK 100研究(NCT03600833)共招募了126名携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，通过对肿瘤活检的集中检测来评估。研究结果显示，该药物引起的客观反应率(ORR)为37.1%(95% CI,28.6%-46.2%)，其中完全反应率为3.2%，部分反应率为33.9%。此外，在15.3个月的中位随访中，索托拉西布带来了12.5个月的中位总生存期(OS)(95%CI,10.0-不可评估[NE])和6.8个月的中位无进展生存期(PFS)(95%CI,5.1-8.2)。中位反应时间(TTR)为1.35个月，中位反应时间(DOR)为11.1个月(95%CI,6.9-NE)。索托拉西布的疾病控制率(DCR)为80.6%(95%CI,72.6%-87.2%)。

　　索托拉西布的疗效在对分子定义的患者子集的探索性分析中得到了检验。肿瘤突变负荷(TMB)未被发现是对该药物反应的预测因素。在那些被确定为TMB高的疾病(定义为≥10个突变/mb)中，索托拉西布的ORR为40.0%;在那些TMB低的疾病(定义为<10个突变/mb)中，这一比率为42.0%。在TP53(野生型，40%;突变型，39%)、STK11(野生型，39%;突变型，40%)和KEAP1(野生型，44%;突变型，20%)同时发生突变的患者中观察到了反应。

　　此外，在22名STK11突变、KEAP1野生型非小细胞肺癌患者中，索托拉西布引起的ORR为50%，中位PFS为11.0个月，中位OS为15.3个月。对于那些STK11突变、KEAP1突变的疾病，ORR为23%。在STK11野生型、KEAP1突变型疾病患者中，ORR为14%，在STK11野生型、KEAP1野生型疾病患者中为42%。这些亚组的中位PFS分别为2.6个月、5.5个月和6.8个月。中位OS分别为4.8个月、7.5个月和NE.索托拉西布最常见的治疗相关不良反应包括腹泻(32%)、恶心(19%)、丙氨酸氨基转移酶水平升高(ALT;15%)和天冬氨酸氨基转移酶水平升高(AST;15%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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