PARPi不断拓宽“合成致死”的定义。既往对PARPi“合成致死”的定义为“抑制DNA单链损伤修复，与HRRm的DNA双链损伤修复失能，共同形成“合成致死”；如今PAPRi的“合成致死”概念已经逐渐拓宽，从而探索更多联合治疗方案，包括PARPi+NHA.

　　PARP-1参与雄激素受体通路的共调控，可能导致PARPi和 NHA在阻断AR信号传导方面协同作用；雄激素-雄激素受体轴调节DNA修复基因的转录，NHAs治疗会抑制一些HRR基因的转录，产生对PARP抑制敏感的HRRm表型，形成新的“合成致死”的机制。

　　Study08是一项双盲、随机对照、II期研究，共纳入142例既往接受多西他赛治疗的mCRPC患者，随机1:1分配接受奥拉帕利+阿比特龙或安慰剂+阿比特龙治疗，旨在评估在不考虑HRR突变状态的条件下，奥拉帕利联合雄激素通路抑制剂阿比特龙治疗mCRPC的疗效。主要终点是rPFS.研究结果显示，意向性治疗（ITT）人群中奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC的临床疗效优于阿比特龙单药治疗，rPFS:13.8 vs 8.2个月（HR 0.65, 95% CI 0.44-0.97, p=0.034），表明奥拉帕利联合阿比特龙可能为更广泛的mCRPC带来临床获益；

　　奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的III期研究PROpel正在开展中；PROpel 是一项前瞻性，多中心，随机对照III期研究，奥拉帕利联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙用于mCRPC的一线治疗，入组标准不需要评估HRR状态。在该III期临床试验的中期分析时，独立数据监查委员会（IDMC）确认试验达到了rPFS的主要终点。此外，奥拉帕利联合阿比特龙也显示出改善总生存期（OS）的趋势，然而数据尚不成熟，试验将继续评估OS这一关键性次要终点。安全性方面，联合疗法的安全性和耐受性与每种药物的已知报道一致。

　　随着“合成致死”机制的定义不断拓宽，PARPi联合机制也成为了新的研发热点。此次PROpel研究的数据预告，再次证实奥拉帕利联合阿比特龙的临床疗效，奥拉帕利联合阿比特龙有望成为mCRPC一线治疗新选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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