自2007年在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因以来，目前被诊断为Ⅳ期ALK阳性NSCLC的患者，其生存期能够达到9年，但患者同时会面临较高的脑转移风险（第6年时脑转移发生率大于60%）。变体1 (v1) 和变体 3 (v3)是两种最常见的 EML4-ALK 融合变体，且对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有不同的反应，并与耐药性较强的溶剂前沿区域(solvent-front) ALK G1202R 突变有关。

　　在二线治疗领域随机试验 (PROFILE1007) 的基础上，美国食品和药品监督管理局（FDA）完全批准了克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC,彼时ALK TKI并不被考虑作为主要治疗方案。在后克唑替尼时期，五种下一代 ALK TKIs 全部获批，包括恩沙替尼于2020年11月在中国获批。4种ALK TKIs:克唑替尼 (PROFILE1014)、塞瑞替尼(ASCEND-4)、阿来替尼(ALEX)和布加替尼 (ALTA-1L)，基于各自的全球Ⅲ期试验，也获批用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。恩沙替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的Ⅲ期eXalt3研究数据已经公布。基于近期发表的 CROWN 试验，作者认为劳拉替尼可以作为 ALK阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗首选方案。

　　首先，若仅考虑下一代 ALK TKI,在全球和区域性的Ⅲ期试验中，盲法独立审查委员会 (BIRC) 对意向治疗 (ITT) 人群的数据分析显示，CROWN 研究中劳拉替尼的无进展生存期（PFS）整体风险比（HR）最低：0.28（95%置信区间[CI]：0.19～0.41）。其他Ⅲ期研究：ASCEND-4 (HR=0.55, 95%CI: 0.42～0.73), ALEX (HR=0.50, 95%CI: 0.36～0.70), ALTA-1L(HR=0.49, 95%CI: 0.35～0.68), eXalt3(HR=0.51, 95%CI: 0.35～0.72), J-ALEX (仅日本，HR=0.37, 95%CI: 0.26～0.52), ALESIA (中国、韩国、泰国，HR=0.37, 95%CI: 0.22～0.61)。同时由研究者评估的数据也表明劳拉替尼的PFS整体HR值最低，为 0.21(95%CI: 0.14～0.31)。其他Ⅲ期研究：ASCEND-4(HR=0.49, 95%CI: 0.37～0.64)、ALEX (HR=0.43,95%CI:0.32～0.58)、ALTA-1L(HR=0.43, 95%CI: 0.31～0.61), ALESIA (HR=0.22, 95%CI: 0.12～0.40)。

　　作者认为，与HR相比，中位 PFS 可以作为具体的参考标志。作者假设一个随时间推移的恒定比例风险模型，基于 BIRC 评估结果粗略计算克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.3 个月，HR为 0.28（95% CI: 0.19～0.41），劳拉替尼中位 PFS 预估为 33.2 个月（95%CI: 22.7～48.9个月）。同样，根据研究者评估结果，克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.1 个月，HR 为 0.21（95%CI:0.14～0.31），劳拉替尼中位 PFS 预估为 43.3个月（95%CI: 29.4～65.0个月）。如果实现这两个预测数字，将是任何ALK TKI在一线治疗中实现的最长中位PFS,并优于序贯使用下一代ALK TKI所获得的PFS.

　　更重要的是，CROWN试验森林图中的所有亚组分析结果均显示劳拉替尼优于克唑替尼，结果具有统计学意义。在基线未出现脑转移的患者亚组中，劳拉替尼的 PFS 依然最低（HR=0.32, 95%CI:0.20～0.49)。ASCEND-4 (HR=0.48, 95%CI: 0.33～0.69), ALEX (HR=0.51, 95%CI: 0.33～0.80), ALTA-1L (HR=0.65, 95%CI: 0.44～0.97), eXalt3 (HR=0.40, 95%CI: 0.23～0.70）。

　　其次，ALK阳性NSCLC患者相对年轻，寿命较长；对脑转移患者的脑转移病灶进行持久控制，预防确诊时无脑转移患者的脑转移发生是选择 ALK TKI 的首要考虑因素。第三，在ALEX研究中，阿来替尼对EML4-ALK v1变体达到了90.9%的整体反应率，但对EML4-ALK v3变体的反应率仅为68.0%，v1亚组患者未达到相应的中位 PFS,v3亚组的中位PFS为 34.9个月。第四，药物的不良反应一直是影响肿瘤治疗决策的重要因素。所有下一代ALK TKI都具有独特的副作用。第五，与接受克唑替尼治疗的患者相比，CROWN研究中接受劳拉替尼治疗患者的整体生活质量 (QoL) 相比基线的整体改善更理想，预估平均差异为4.65（95%CI: 1.14～81.16），且在第2周期就已出现QoL改善，并随时间推移一直保持。第六，因为目前对一线使用劳拉替尼的靶向和脱靶耐药性的证据不足，一些专家对于劳拉替尼的一线使用存在一定的疑虑。

　　基于交叉试验比较结果与上述六大原因，作者有选择性地再次强调以下几点：在没有既往化疗史的单一局部IHC检测的基础上，劳拉替尼在整体ITT ALK阳性NSCLC患者（以及有或无脑转移的患者）中的 PFS HR数值最低，在12个月时CNS进展事件作为首次进展事件的累积发生率(CIR) 仅为2.8%且HR数值最低，因此作者认为劳拉替尼可以作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)和克唑替尼治疗晚期ALK阳性肺癌的比较

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