RELAY、JO25567、NEJ026等多项研究已经证实一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗血管生成药物的治疗模式可以显著延缓EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病进展。第三代EGFR TKI奥希替尼已经成为EGFR突变患者的一线标准治疗，那么奥希替尼联合抗血管生成治疗是否可以进一步提高疗效呢？近日，两项奥希替尼联合贝伐珠单抗的研究给出了初步答案。

　　奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I/II期研究发表在《JAMA Oncol》杂志上。研究共纳入49例患者，I期研究中采用“3+3”剂量递增方式证实方案的安全性和耐受性，II期研究探索了该方案的12个月无进展生存（PFS）率。49例患者中，15例（31%）基线时有脑转移。I期部分没有剂量限制毒性（DLT）发生，证实了奥希替尼+贝伐珠单抗方案的可行性。II期部分研究发现，奥希替尼+贝伐珠单抗的12月PFS率达到76%，中位PFS为19个月，客观缓解率（ORR）为80%。

　　6例可评估脑转移患者的ORR达到100%。共10%（5/49）患者发生了中枢神经系统进展，其中3例基线时有脑转移。颅内PFS尚未达到。疗效分析发现，6周持续检测到EGFR突变ctDNA与更短PFS（16.2个月 vs 9.8个月，P=0.04）和OS（未达到 vs 10.1个月，P=0.002）相关。耐药机制包括鳞癌转化（n=2）、多形性转化（n=1）和获得性EGFR L718Q突变（n=1）及C797S突变（n=1）。唯一治疗相关4级不良事件（AE）是蛋白尿（n=1），无5级AE发生。1例具有基础心脏病患者发生2级射血分数降低而导致停药。13例患者奥希替尼减量至40 mg Qd.

　　这项研究证实了奥希替尼联合贝伐珠单抗的安全性。然而，FLAURA研究中奥希替尼单药的中位PFS达到18.9个月，ORR为80%，联合方案的疗效似乎并未增加疗效。联合方案具有良好的中枢保护作用，本研究和FLAURA研究的颅内ORR分别是100%和66%，然而由于本研究仅有6例可评估脑转移患者，因此联合治疗在脑转移患者中的作用还需要更大样本研究的进一步验证。

　　《JAMA Oncol》杂志近日公布了II期 WJOG 8715L 研究结果，该研究评估了奥希替尼+贝伐珠单抗治疗经治T790M阳性EGFR突变NSCLC患者的疗效。研究纳入87例未经过第三代EGFR TKI治疗T790M突变患者，后续II期部分的81例患者随机接受奥希替尼+贝伐珠单抗（n=40）或奥希替尼单药（n=41）治疗。入组患者中26%具有脑转移，21%接受过细胞毒化疗，15%接受过抗VEGF治疗。与奥希替尼组相比，奥希替尼+贝伐珠单抗可使患者ORR提高，两组的ORR分别是68% vs 54%，但PFS类似，两组的中位PFS分别为9.4个月 vs 13.5个月（HR=1.44，P=0.20）。中位OS也没有显著差异，两组的中位OS分别为未达到 vs 22.1个月（P=0.96）。

　　亚组分析发现，在联合组中，与未接受过抗VEGF单抗治疗的患者相比，既往接受过抗VEGF单抗治疗患者的PFS明显更差，接受过和未接受过抗VEGF单抗治疗患者的中位PFS分别是4.6个月 vs 11.1个月（HR=0.41，P=0.03）。而既往是否接受抗VEGF单抗治疗对奥希替尼单药组结局无影响，接受过和未接受过抗VEGF单抗治疗患者的中位PFS分别是15.1个月 vs 13.7个月（HR=1.19，P=0.85）。

　　由此可知，奥希替尼+贝伐珠单抗用于经治T790M突变患者可带来ORR的提高，然而反应率并未转化为远期获益。特别是对于既往接受过抗血管生成药物的患者，联合治疗方案的结局反而更差。因此，现有证据还无法支持奥希替尼+贝伐珠单抗的广泛使用，期待WJOG 9717L等大型研究结果的揭晓能为我们带来确定答案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)获批上市疗效显著

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