塞尔帕替尼（也叫LOXO-292）是一种新型的ATP竞争性小分子药物，对RET蛋白的抑制具有高度选择性。体外实验显示其可抑制多种RET改变，包括RET融合、RET激活点突变以及获得性耐药突变。此外，塞尔帕替尼可穿透中枢神经系统（CNS），并在临床前模型中显示出一定的颅内抗肿瘤活性。LIBRETTO-001为一项评估塞尔帕替尼有效性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，该研究纳入了携带RET激活改变（融合或突变）的青少年及成年实体瘤患者，本文报道了塞尔帕替尼在RET融合NSCLC患者中的有效性及安全性。

　　该研究在12个国家65家中心开展，所有患者给予塞尔帕替尼口服，每28天为一个周期，直至患者出现疾病进展、死亡、不可耐受的毒性或撤销知情同意。Ⅰ期剂量爬坡试验中塞尔帕替尼剂量范围由20 mg每天一次至240 mg每天两次，Ⅱ期研究中采取160 mg每天两次的推荐剂量。如果患者出现疾病进展，但研究者认为患者可以继续从塞尔帕替尼治疗中获益，则会继续进行塞尔帕替尼治疗。研究的主要研究终点是独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点是颅内ORR,无进展生存期（PFS），持续缓解时间（DoR）及安全性。

　　独立评审委员会评估的经治患者的ORR为64%（95%CI, 54 ~ 73） 。2例（2%）患者获得完全缓解（CR），65例（62%）获得部分缓解（PR），30例（29%）疾病稳定（SD），4例（4%）疾病进展（PD），4例（4%）无法评估。无论患者既往治疗线数、先前是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂或多激酶抑制剂治疗，均获得了缓解。

　　中位DoR为17.5个月（95%CI,12 ~ NE），中位PFS为16.5个月（95%CI,13.7 ~ NE）。1年的PFS率为66%，63%（42/67）的患者在中位随访12.1个月后仍处于缓解中。5例（5%）患者失访或退出试验。研究者评估的ORR为70%（95%CI,60 ~ 78），无论RET融合伴侣为哪种类型，均可从治疗中获益，出现缓解的中位时间为1.8个月，中位DoR为20.3个月（95%CI,15.6 ~ 24.0），既往接受化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者DoR相似。中位PFS为18.4个月（95%CI,16.4 ~ 24.8），1年的PFS率为68%。随访14.8个月时58%的患者仍在缓解中，71%的患者仍在治疗中。

　　最常见的3-4级不良反应是高血压（14%）、丙氨酸转氨酶升高（13%）、天冬氨酸转氨酶升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。6例（4%）的患者出现了5级不良反应，分别为2例败血症以及心脏骤停、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭各1例，研究者评估这些不良反应均与塞尔帕替尼治疗无关。总体的531例接受塞尔帕替尼治疗患者中，160例（30%）出现因治疗相关不良反应导致的剂量减低，12例（2%）患者治疗终止，最常见的与塞尔帕替尼相关的不良反应为丙氨酸转氨酶升高（2例）和药物过敏（2例）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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