杜韦利西布是一种PI3K蛋白激酶的创新口服抑制剂。它能够同时抑制PI3K-δ和PI3K-γ的活性。这两种蛋白激酶帮助支持癌变B细胞的生存和增长。一小部分患者的慢性淋巴细胞白血病会转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，即Richter综合征（Richtersyndrome, RS）。此类患者的预后较差，传统化疗疗效欠佳，亟需新的治疗方案。在本研究中，通过构建4例不同RS人源肿瘤异种移植（patient-derived xenograft, PDX）模型，评估PI3K-δ/γ（phosphatidylinositol 3-kinase-δ/γ, PI3K-δ/γ）双重抑制剂杜韦利西布及Bcl-2抑制剂维奈托克在体内及体外实验中的疗效。

　　体外研究发现，RS细胞在体外暴露于杜韦利西布或维奈托克单药，或两种药物的联合时，会诱发不同程度的凋亡效应，这与靶向蛋白的表达水平一致。虽然表达PI3K-δ，PI3K-γ和Bcl-2的RS1316，IP867/17以及RS9737细胞对治疗有效，但是低表达PI3K-γ和Bcl-2缺失的RS1050细胞则完全耐药。此外，两种药物联合较单药效果更好。体内实验显示，RS1316、IP867/17获得了最佳治疗反应，通过杜韦利西布及维奈托克联合治疗可获得完全缓解。杜韦利西布及维奈托克的协同效应依赖于PI3K通路及凋亡通路之间发生在GSK3β的交互作用。

　　具体来说，杜韦利西布通过抑制PI3K信号通路来激活GSK3β，继而导致c-Myc及Mcl-1的泛素化和降解，增加RS细胞对Bcl-2抑制剂维奈托克的敏感性。本研究首次验证了PI3K-δ/γ和Bcl-2双重靶向治疗RS的疗效，并为患者采用杜韦利西布及维奈托克治疗提供了依据。包括RS在内的侵袭性淋巴瘤的临床试验正在进行中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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