化疗是非小细胞肺癌（NSCLC）患者常用的治疗策略之一，而BRAFV600突变NSCLC患者化疗的效果并不理想。一项真实世界研究纳入65例中国BRAF突变型NSCLC患者，其中有25例晚期患者接受了一线治疗方案。结果发现，使用含培美曲塞方案化疗的V600E突变与非V600E突变患者的PFS均为5.4个月，而使用含紫杉醇方案化疗的V600E突变患者PFS更低，仅1.5个月，疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）为40%。有国外研究也得出了类似的结论，如Couraud等报道的V600E突变NSCLC患者使用紫杉烷类作为一线化疗方案的PFS为4.2个月。这些数据提示化疗（尤其是紫杉烷类药物）对于BRAF基因突变的NSCLC患者作用可能有限。

　　达拉非尼是一种强效、选择性的BRAF突变激酶抑制剂。国际多中心、开放标签的Ⅱ期试验BRF113928，是首个针对BRAFV600E突变型NSCLC的前瞻性试验，纳入了Ⅳ期转移性NSCLC患者，以评估达拉非尼的疗效与安全性。该研究设计将所有患者分为A、B、C三个队列，其中队列A纳入经治患者并接受达拉非尼单药治疗；队列B纳入经治患者并接受达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗；队列C则纳入初治患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗。结果显示，达拉非尼单药治疗经治NSCLC患者，经研究者和独立评审委员会评估得出的ORR分别为33%（95%CI:23%~45%）和33%（95%CI:22%~46%），DCR分别为58%（95%CI:46%~67%）和53%（95%CI:40%~66%）。

　　研究者评估和IRC评估的中位PFS分别为5.5个月（95%CI:3.4~7.3）和5.5个月（95%CI:2.8~6.9），中位OS分别为15.4（95%CI:7.3~未定义）和12.7个月（95%CI:7.3~16.9）。达拉非尼引起的AE多为1~2级（54%），最常见的AE包括发热、虚弱、角化过度、食欲下降、恶心、咳嗽、疲劳等，通常可对症处理。该研究证明了达拉非尼单药在晚期BRAFV600E突变型NSCLC患者中的良好抗肿瘤活性。

　　基于上述研究，维莫非尼和达拉非尼单药在BRAFV600E突变NSCLC患者中的疗效已被证实，单药ORR为30%~40%，中位PFS为5~6个月。而细胞学研究早已发现BRAF和MEK双靶点抑制，可增强细胞凋亡并延缓耐药的发生。同时，动物实验也表明，BRAF和MEK抑制剂联用的协同作用相比各自单药更加明显，且部分3/4级AE发生率更低。

　　在临床试验中，BRF113928研究的队列B研究结果显示，对于既往接受过化疗的患者，使用达拉非尼联合曲美替尼，研究者和IRC评估的主要终点ORR均为63.2%（95%CI49.3~75.6），DCR分别为78.9%（95%CI:66.1~88.6）和75.4%（95%CI62.2~85.9），中位PFS分别为9.7个月（95%CI:6.9~19.6）和8.6个月（95%CI:5.2~19.1）；研究者评估的6个月生存率为82%。安全性研究结果显示，所有级别AE中常见的是发热、恶心、呕吐、腹泻、虚弱和食欲下降等，其中12%的患者由于AE而中断治疗。

　　该研究队列C中，纳入了初治的BRAFV600E突变NSCLC患者，结果显示，在达拉非尼联合曲美替尼治疗中位随访15.9个月后，研究者和IRC评估的患者ORR均为64%（95%CI:46~79），DCR分别为75%（95%CI:58~88）和72%（95%CI:55~86），中位PFS分别为10.9个月（95%CI:7.0~16.6）和14.6个月（95%CI:7.0~22.1）；估算中位OS为24.6个月（95%CI:12.3~无法估算），2年OS率为51%（95%CI:33~67）。常见AE是发热、恶心、食欲减退、疲劳、外周水肿等，大多为1~2级AE,其中22%的患者由于AE而中断治疗。

　　近期更新的生存分析结果显示，在数据统计截止时队列B（57例）和C（36例）患者的中位随访时间分别为16.6和16.3个月，ORR分别为68.4%（95%CI:54.8~80.1）和63.9%（95%CI:46.2~79.2），中位OS分别为18.2（95%CI:14.3~28.6）和17.3（12.3~40.2）个月。经治患者和初治患者的5年生存率分别19%和22%。BRF113928作为首个报道了BRAF突变非小细胞肺癌患者5年长期生存随访的研究，其公布的数据再次证明无论作为一线治疗还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼对BRAFV600E突变型NSCLC均具有强效的抗肿瘤活性和良好的安全性。

　　真实世界研究GFPC01-2019的结果显示，对于BRAFV600E突变的晚期NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS和OS分别为17.5（95%CI:7.1~23.0)和25.5个月（95%CI:16.6~未达到）。其中因AE导致永久停药、中断治疗和降低剂量的患者比例分别为18%、20%和30%，整体安全性可管可控。该研究在前瞻性临床试验基础上进一步证实，对于BRAFV600E突变NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼是一种安全可控的有效治疗方式。Dawar等在2021年ASCO会议上报告的研究中，9例BRAFV600E突变NSCLC患者接受了BRAF抑制剂治疗，其中1例为一线治疗，3例为二线治疗，5例为三线以上治疗，这些患者的中位OS为4.89年，而未接受BRAF靶向治疗的患者的中位OS为1.68年。此外，2021年ESMO年会上还报道了一项真实世界研究结果，发现在BRAFV600突变NSCLC的一线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼相比单用含铂双药化疗，患者生存结局显著改善，OS分别为34.7和9.7个月（P＜0.01）；同时，该方案相比免疫检查点抑制剂单药（29.3个月vs10.9个月，P=0.15）或免疫联合化疗（29.3个月vs17.7个月，P=0.71），OS也均有所改善。上述研究支持在BRAFV600/V600E突变NSCLC患者中使用双靶治疗方案作为一线或后线治疗。

　　综上所述，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变型NSCLC安全有效，同时该方案还能够延缓单用BRAF抑制剂引起的获得性耐药。目前，NCCN、ESMO及CSCO指南均建议对NSCLC患者进行BRAF突变检测，并推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAFV600E突变NSCLC患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)联合达拉非尼治疗黑色素瘤更具优势？

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