吉列替尼是日本安斯泰来公司开发的一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/AXL抑制剂，获批用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变，抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。

　　细胞试验显示，吉列替尼可抑制洛拉替尼治疗后出现的多种耐药突变，如L1256F、I1171S+G1269A突变，尤其对I1171N复合突变的抑制活性较强（IC50＜30nm）。

　　为了验证上述结果，研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现，经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发，而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是，给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼后肿瘤立即缩小。

　　此外，吉列替尼对多种ALK抑制剂治疗后出现的G1202R+L1196M、D1203N+F1245V和D1203N+L1196M突变也有一定的抑制作用，但活性较弱，其中，G1202R+L1196M以往研究显示对目前所有获批的ALK抑制剂都显示耐药。有趣的是，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的强抑制活性，和对G1202R+L1196M活性的不足，可以和作为ALK四代药研发的TPX-0131在相应突变的治疗活性相互弥补。

　　吉列替尼对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有较高的敏感性，尤其对I1171N+F1174I或I1171N+L1198H难治性复合突变具有良好的治疗活性。另外，吉列替尼对ALK和AXL的双重抑制可能延缓获得性耐药的出现，针对EGFR或KRAS等旁路激活途径可以采取联合治疗的策略加以克服，以上研究结果有望为临床提供一种新的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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