三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、HER2均为阴性，故对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，晚期主要依靠化疗。对于乳腺癌易感基因BRCA突变的三阴性乳腺癌，多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂可显著提高化疗的有效率。不过，PARP抑制剂仅对BRCA突变的部分三阴性乳腺癌患者有效，而且由于临床原发耐药和继发耐药，PARP抑制剂对三阴性乳腺癌的疗效受到更多限制。

　　2021年4月8日，英国生物医学中心旗下《实验临床癌症研究杂志》在线发表一项研究报告，首次发现细胞有丝分裂周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂哌柏西利（爱博新）可提高PARP抑制剂奥拉帕利（利普卓）对三阴性乳腺癌的疗效。

　　该研究从现有BRCA突变三阴性乳腺癌细胞系筛选出对奥拉帕利敏感和对奥拉帕利原发耐药的原代细胞系，并通过逐渐增加奥拉帕利浓度产生对奥拉帕利继发耐药的细胞。随后，通过体外和体内实验检测PARP抑制剂奥拉帕利和CDK4/6抑制剂哌柏西利对BRCA突变三阴性乳腺癌细胞系的影响。最后，通过机制和药理分析对信号传导通路和基因变化进行分析。结果，该研究首次证实奥拉帕利＋哌柏西利在体外和体内对BRCA突变三阴性乳腺癌都具有协同抗癌作用。

　　对于奥拉帕利敏感的三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-436，由于DNA损伤严重，奥拉帕利单药即可显著抑制细胞活力并影响细胞生长。对于奥拉帕利耐药的三阴性乳腺癌细胞HCC1937和SUM149，奥拉帕利单药由于潜在同源重组修复而无效，奥拉帕利＋哌柏西利可显著抑制癌细胞DNA合成后期的同源重组、增加DNA损伤并抑制肿瘤生长。机制分析表明，奥拉帕利所致DNA损伤不充分，可激活Wnt信号传导通路并上调原癌基因MYC表达水平。进一步实验表明，β联蛋白过度表达，尤其第675位丝氨酸过度磷酸化，可激活Wnt信号通路并引起奥拉帕利耐药，联合哌柏西利可强烈抑制该现象。

　　因此，该初步研究结果表明，对于Wnt信号传导通路激活和MYC高表达且对PARP抑制剂单药治疗无效的BRCA突变三阴性乳腺癌，PARP抑制剂奥拉帕利＋CDK4/6抑制剂哌柏西利具有协同抗癌作用，为进一步开展人体临床研究提供了理论基础，也为挖掘现有已上市药品的临床潜力做出了贡献。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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