胆管癌是一种起源于胆管细胞的恶性肿瘤，预后较差，晚期患者生存时间十分有限。吉西他滨联合铂类化疗方案是目前治疗晚期胆管癌的一线方案，其客观反应率（ORR）为 15~26%，总生存期（OS）小于 1 年，且患者常发生耐药。培美替尼（pemigatinib）是一种针对FGFR亚型1/2/3的口服抑制剂，其通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。2020年4月，美国FDA批准培美替尼用于治疗FGFR2基因融合或重排、不可切除的经过治疗的局部晚期或转移性胆管癌。

　　FIGHT-202是一项开放、单臂、多中心临床试验，该研究共纳入146例既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者，根据FGFR状态分为3个研究队列（队列A:FGFR2融合阳性，n=107；队列B:其他FGF/FGFR基因变异阳性，n=20；队列C:无FGF/FGFR基因变异，n=18；1名患者未定），均接受培美替尼作为二线治疗。该研究结果证实，接受培美替尼治疗的伴有FGFR2融合患者的完全缓解（CR）率为2.8%，疾病控制率（DCR）为82%；中位持续缓解时间（mDOR）为7.5个月，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为6.9和21.1个月。

　　二代测序（NGS）技术是一种能够分析患者基因信息的手段，其能够同时检测多种基因改变类型，包括突变、拷贝数变异、基因融合或重排等，为指导靶向治疗的选择、改进诊断，以及识别预测和预后生物标志物提供了强有力的基础。以往研究发现，近50%的胆管癌患者具有可以靶向用药的变异基因。特别值得注意的是，约10%-16%的肝内胆管癌患者中具有FGFR2融合或重排。因此，基于NGS的检测能够用来综合鉴别胆管癌患者是否能够受益于靶向治疗。

　　为了完成FIGHT-202研究，共招募1206名胆管癌患者接受NGS测序。最常见的突变基因依次为TP53（40.0%），CDKN2A（29.0%），KRAS（22.6%）等。其中，高微卫星不稳定（MSI-H）发生频率为0.7%，高肿瘤突变负荷（TMB-H）发生频率为1.2%。1206例受试者中总共筛选出140名携带FGFR2重排的患者，其中包括63个伴侣基因（partner gene）。对患者FGFR融合比例统计分析，FGFR2-BICC1（27.9%）融合发生率最高，其次为FGFR2与其他基因的融合，约占9.3%。15名患者携带FGFR2突变（无融合/重排），最常见突变为p.C382R（n = 7）和 p.P253R（n = 3）。

　　对上述63例发生FGFR2-BICC1融合和FGFR2-NA基因融合患者的对比分析显示，两组患者ORR（32.3% vs 36.8%，p = 0.65）和mPFS（6.8个月vs 9.0个月，p = 0.20）无显著差异。早期研究发现，肿瘤患者发生基因共突变与耐药有一定的相关性。本研究对患者共突变与药物响应关联分析结果显示，携带TP53共突变的患者（n = 9）无客观反应，mPFS短于非TP53突变的患者（2.8个月vs 9.0 个月，p = 0.0003）；此外，携带CDKN2A/B或PBRM1共突变的患者同样具有更短的PFS,以及ORR.

　　最后，研究者对8名初始获得肿瘤缩小，后续出现疾病进展的患者进行了基因组分析，结果显示每位患者都发生了至少1个FGFR2获得性突变（3名患者同时携带多个耐药突变，5名患者仅携带1个耐药突变）。结合既往研究，这些患者发生的位点突变是包括培美替尼在内的多种FGFR抑制剂的获得性耐药机制。

　　本研究分析了携带FGFR融合的胆管癌患者的特殊分子图谱，分析了携带不同突变基因与患者疗效的相关性。同时，通过对患者耐药前后基因分析，证实了患者发生继发性耐药的潜在机制。总体而言，借助NGS测序技术，能够为后期临床诊断以及治疗提供有效的依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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